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为解决尼妥珠单抗联合吉西他滨治疗 K-Ras 野生型 LA 或 mPC 成本效益不明的问题，研究人员开展相关研究，发现联合疗法目前成本效益不佳。该研究对制定治疗策略和医保政策意义重大，推荐科研读者阅读。
在癌症的 “恐怖阵营” 里，胰腺癌绝对是个 “狠角色”。全球每年有大量的人因它失去生命，466,000 人因胰腺癌离世，新发病例更是高达 496,000 例 。而且，大约 80% 的胰腺癌患者在确诊时，病情已经发展到了局部晚期（Locally Advanced，LA）或者发生了转移（Metastatic，mPC）。目前，对于 LA 或 mPC 患者，以吉西他滨（Gemcitabine）为基础的化疗是一线优先治疗方案。可即便如此，患者的预后依旧差得让人揪心，中位总生存期（Median Overall Survival，mOS）只有 6 - 8 个月，5 年生存率仅为 7 - 9%。所以，寻找更有效的治疗方案迫在眉睫。
在抗癌药物的探索道路上，尼妥珠单抗（Nimotuzumab）进入了人们的视线。它是一种人源化 IgG1 单克隆抗体，能通过靶向 EGFR 细胞外区域，抑制 EGFR 轴，从而抑制肿瘤细胞的增殖、存活和血管生成，在晚期胰腺癌治疗方面潜力巨大。德国的一项 II 期研究（PCS07）发现，对于 LA 或 mPC 患者，尼妥珠单抗联合吉西他滨的治疗方案，能显著提高患者的 mOS。尤其是在 K-Ras 野生型患者中，效果更为明显。中国临床肿瘤学会（CSCO）也因此批准了这一联合方案用于 K-Ras 野生型 LA 或 mPC 患者的一线治疗。
随后，中国开展了一项名为 NOTABLE 的 III 期临床试验。该试验表明，尼妥珠单抗联合吉西他滨，能显著提高 K-Ras 野生型 LA 或 mPC 患者的 mOS 和无进展生存期（Progression-Free Survival，PFS），而且在安全性方面，与单独使用吉西他滨相当。不过，虽然联合治疗方案有明显的临床益处，但它的费用对于中国普通民众来说是否可行，还是个未知数。世界上也没有关于尼妥珠单抗联合吉西他滨治疗成本效益的相关分析。为了解决这个问题，作者[第一作者单位] 的研究人员在《Scientific Reports》期刊上发表了一篇名为《Cost-Effectiveness Analysis of Nimotuzumab Plus Gemcitabine Versus Gemcitabine Alone as First-Line Therapy for Chinese Patients With K-Ras Wild Type Locally Advanced or Metastatic Pancreatic Cancer》的论文。研究发现，从中国患者的角度来看，按照目前的药价，尼妥珠单抗联合吉西他滨作为 K-Ras 野生型 LA 或 mPC 患者的一线治疗方案，成本效益并不高。这一研究结论，为政策制定者、医保谈判人员以及临床医生提供了重要的参考依据，帮助他们在制定治疗策略和医保政策时，能更好地权衡成本和效益。
研究人员为了开展这项研究，主要运用了以下几个关键技术方法：
- 构建 Markov 模型：研究人员构建了一个包含无进展生存期（PFS）、疾病进展（Progressive Disease，PD）和死亡这 3 种健康状态的决策分析 Markov 模型，以此来模拟中国 K-Ras 野生型 LA 或 mPC 患者在接受尼妥珠单抗联合吉西他滨一线治疗后的疾病进展情况。
- 确定模型参数：利用 NOTABLE 试验中 Kaplan - Meier 生存曲线的短期 OS 和 PFS 信息，预测不同健康状态之间的转换概率。经过综合评估，选择了 Weibull 分布来拟合伪个体患者信息。同时，从先前的文献中获取 PFS 和 PD 状态下的平均健康效用值，并计算总质量调整生命年（Quality-Adjusted Life Years，QALYs）。直接医疗支出则通过相关医院数据和已发表报告来确定。
- 进行敏感性分析：为评估模型性能和变量的不确定性影响，研究人员进行了单向敏感性分析，通过改变所有参数基线值的 ±20% 来研究单个参数的单独影响；还进行了似然敏感性分析，采用 10,000 次蒙特卡罗模拟，构建可接受性曲线、散点图和龙卷风图来展示结果，并根据亚组特定风险比（HRs）进行亚组分析。
下面我们来详细看看研究结果：
- 基础病例分析：研究人员对所有患者进行分析后发现，接受尼妥珠单抗联合吉西他滨治疗的患者，疗效（总成本）为 2.94 个 QALYs（$161,774）；而单独使用吉西他滨治疗的患者，疗效为1.83个QALYs（$38,330）。与单独使用吉西他滨相比，K-Ras 野生型 LA 或 mPC 患者接受联合治疗，在 10 年时间里可多获得 1.11 个 QALYs（1.25 个生命年），但增量成本为$123,444，计算得出的增量成本效益比（Incremental Cost-Effectiveness Ratio，ICER）为$111,556/QALY（$98,929/生命年）。而中国设定的支付意愿（Willingness-to-Pay，WTP）阈值为$36,289/QALY，联合治疗的 ICER 值远超这个阈值。不过，如果尼妥珠单抗的成本降低 90%，ICER 值会降至 $34,811/QALY，此时联合治疗就会成为一种具有成本效益的治疗选择。
- 敏感性分析：在单向敏感性分析中，研究人员发现 PFS 效用是最敏感的参数，对模型结论影响很大。当 PFS 效用在 1.02 到 0.68 之间变化时，ICER 值在$97,785/QALY到$129,842/QALY 之间变动。此外，尼妥珠单抗成本、PD 效用和伊立替康（nal-IRI）成本也有较大影响。似然敏感性分析生成的成本效益可接受性曲线和 ICER 散点图进一步证实，在 WTP 阈值为 $36,289/QALY 时，与单独使用吉西他滨相比，使用尼妥珠单抗联合吉西他滨治疗的成本效益可能性为 0%。在亚组分析中，ICER 始终超过 WTP 阈值，所有患者亚组的增量净健康效益（Incremental Net Health Benefit，INHB）均为负值，即没有一个亚组的联合治疗具有成本效益。
在研究结论和讨论部分，研究人员指出，胰腺癌的预后极差，虽然新的治疗方法如尼妥珠单抗联合吉西他滨显示出临床益处，但高昂的药价可能给患者和国家医疗系统带来沉重负担。不同国家的经济状况不同，治疗方案的成本效益也会有所差异。在中国，按照目前的药价，尼妥珠单抗联合吉西他滨作为一线治疗方案并不具有成本效益，即使最敏感变量在特定范围内变化，联合治疗也很难变得具有成本效益。不过，考虑到联合治疗能给患者带来较大的生存益处，如果尼妥珠单抗的价格降低，经济结果可能会更有利。研究人员还发现，当尼妥珠单抗成本降低 90% 时，联合治疗会成为具有成本效益的选择。但要实现药价降低 90% 难度很大，而且联合治疗并非对所有患者亚群都具有成本效益。
这项研究意义重大。它是全球首次针对 K-Ras 野生型 LA 或 mPC 患者，将尼妥珠单抗联合吉西他滨作为一线治疗方案进行的成本效益分析，为后续研究提供了重要参考。由于研究对象都是中国患者，研究结论能直接应用于中国人群，对临床医生制定治疗方案、政府和医保机构制定政策，以及药价谈判都有很大的帮助。
当然，这项研究也存在一些局限性。比如，由于缺乏长期随访信息，研究人员使用参数模型外推生存数据，但随着随访时间延长，数据可能会发生变化，无法完全反映真实世界情况。治疗策略成本虽来自真实数据，但部分成本是从文献中获取的，没有考虑间接成本，可能影响成本估算的准确性。另外，模型中的健康状态效用值来自其他文献，可能存在高估或低估的情况。而且，由于亚组个体信息有限，无法对每个亚组全面建模，在解读亚组分析结果时需要谨慎。但尽管有这些不足，这项研究依旧为胰腺癌治疗的成本效益评估提供了重要的依据，为未来的研究和政策制定指明了方向。
