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为探究围产期肥胖及早期高脂饮食对后代肝脏影响机制，德国科隆大学医院研究人员开展相关研究，发现其会改变后代肝脏代谢和氧化应激反应。该研究为理解相关疾病发病机制提供依据，推荐科研读者阅读。
围产期肥胖对后代肝脏影响的探秘之旅
在当今社会，肥胖就像一场来势汹汹的 “全球风暴”，席卷各个年龄段，尤其在育龄女性和孕妇群体中愈发猖獗。围产期肥胖不仅会给妈妈们的健康埋下诸多隐患，还会对后代的成长产生一系列不良影响。
根据 “健康与疾病的发育起源（DOHaD）” 假说，胎儿在子宫内和生命早期所处的代谢环境，就像一把神秘的钥匙，能开启他们日后患代谢疾病的 “大门”，这种现象被称为代谢编程。大量流行病学研究发现，妈妈超重或肥胖，孩子长大后患肥胖症、2 型糖尿病、肝脏代谢受损以及代谢功能障碍相关脂肪性肝病（MASLD）等疾病的风险会显著增加。然而，这背后的具体机制却像被迷雾笼罩，让人捉摸不透。
肝脏，作为人体的 “化工厂”，在能量平衡、脂质和葡萄糖代谢中发挥着关键作用。肝代谢一旦出现异常，不仅会影响肝脏自身，还会引发全身性不良反应，干扰其他器官系统的正常运作。肝因子（由肝脏分泌的蛋白质，可通过自分泌、旁分泌和内分泌方式发挥作用，协调器官间的相互作用）在代谢性肝病患者中表达存在差异，但在不良的子宫内和生命早期代谢环境中，它们的表达情况及作用仍不明确。
氧化应激（被认为是慢性代谢疾病的核心因素，指机体在遭受各种有害刺激时，体内氧化与抗氧化作用失衡，导致氧化产物积累）在慢性代谢疾病中扮演着重要角色。此前研究表明，代谢疾病患者体内促氧化剂和抗氧化剂之间严重失衡，氧化分子大量产生，最终导致氧化自由基和活性氧（ROS）堆积，进而破坏细胞蛋白质，引发各种细胞功能障碍。虽然已有研究发现氧化应激与 MASLD 之间存在相互作用，但围产期肥胖和生命早期高热量饮食对后代肝脏氧化代谢的影响程度，以及肝因子表达、肝代谢和氧化应激系统之间的相互关系，至今仍是未解之谜。
为了揭开这些谜团，来自德国科隆大学医院儿科和青少年医学系的研究人员，在《Scientific Reports》期刊上发表了题为 “Perinatal obesity reprograms the hepatic stress response in offspring” 的论文。他们通过研究发现，围产期肥胖会在后代的整个生命周期中，重新编程肝脏代谢应激反应的分子机制。这种肝脏代谢编程就像一个 “开关”，能决定肝脏对代谢和氧化应激的抵抗能力或易感性，甚至影响后代日后患慢性肝病的风险。这一研究成果为深入理解围产期肥胖对后代肝脏健康的影响提供了重要线索，也为相关疾病的预防和治疗指明了新方向。
在这项研究中，研究人员主要运用了以下几种关键技术方法：首先是建立动物模型，通过给年轻的雌性小鼠喂食高脂肪饮食（HFD），诱导其肥胖，以此模拟围产期肥胖的环境，同时设置标准饮食（SD）的对照组；其次，运用定量实时逆转录聚合酶链反应（qRT-PCR）技术，来检测基因的表达水平；然后，利用蛋白质免疫印迹（Western blot）技术分析蛋白质的表达和磷酸化水平；此外，还进行了组织学分析，通过对肝脏组织切片染色，观察肝脏的病理变化；免疫荧光染色技术则用于检测特定蛋白的表达和定位；最后，通过蛋白质组学分析，全面了解肝脏蛋白质的变化情况，探究相关代谢通路的改变。
下面让我们一起来看看研究人员的具体发现吧：
围产期高脂肪代谢环境改变后代表型
为了探究孕期和哺乳期高热量代谢环境对后代肝脏健康的短期和长期影响，研究人员从雌性小鼠怀孕前 7 周开始，就给它们喂食高脂肪饮食，成功诱导出肥胖表型，并且这些母鼠出现了葡萄糖耐量受损的情况。研究人员在后代小鼠的两个关键时间点进行观察：生命早期（断奶后，出生第 21 天，即 P21）和成年晚期（约 1.5 岁）。
在 P21 时，研究人员惊喜地发现，与对照组相比，实验组后代小鼠的体重显著增加。然而，通过组织学分析却发现，尽管这些小鼠有着肥胖的特征，内脏脂肪增多，但肝脏中脂肪积累的肝细胞比例不到 5%，并未达到明显的脂肪变性（肝脏脂肪过度堆积的一种病理状态）标准。
当这些后代小鼠断奶后，研究人员给它们喂食标准饮食，一直到成年晚期。神奇的事情发生了，此时实验组小鼠的体重竟然和对照组一样了！而且，对肝脏组织样本的组织学分析也显示，1.5 岁时小鼠肝脏的脂肪变性并没有明显增加。这一系列结果表明，围产期肥胖会让后代在生命早期出现肥胖表型，但在这两个时间点都没有伴随肝脏脂肪变性，即使在围产期有过多的脂肪酸供应。
围产期肥胖改变生命早期肝因子表达谱
肝因子在肝脏代谢和器官间相互作用中起着重要的调节作用，那么围产期肥胖会对它们产生什么影响呢？研究人员对此展开了研究。
他们发现，在生命早期，围产期肥胖的后代小鼠肝因子表达谱发生了显著变化。一些肝因子，如胎球蛋白 B（Fetuin B，Fetub）、卵泡抑素（Follistatin，Fst）、硒蛋白 P（Selenoprotein P，Selenop）和血管生成素样蛋白 3（Angiopoietin like 3，Angptl3）的 mRNA 表达显著下降，而另一些，如成纤维细胞生长因子 21（Fibroblast growth factor 21，Fgf21）和血管生成素样蛋白 8（Angiopoietin like 8，Angptl8）则增加。在蛋白质水平上，卵泡抑素增加，ANGPTL3 下调，ANGPTL8 上调。
研究人员还发现，这些变化具有性别特异性。在早期生命中，雌性后代小鼠的Fgf21 mRNA 水平显著增加，而其他肝因子没有差异表达。不过，当这些小鼠长大后，大约 1.5 岁时，只有Angptl3 mRNA 表达仍然显著下调，其他肝因子的表达差异大多消失了。这说明围产期高脂肪饮食环境会诱导后代肝因子表达谱的性别特异性改变，这些变化在生命早期明显，但在饮食改变后大多不会持续。
蛋白质组学分析揭示与肝脏应激反应相关途径的差异调节
为了深入了解子宫内和生命早期肥胖饮食以及改变的肝因子谱对肝脏代谢的影响，研究人员进行了蛋白质组学分析。
通过对蛋白质组数据的分析，研究人员发现 “过氧化物酶体”“血管生成”“脂肪酸代谢” 和 “氧化磷酸化” 等途径发生了显著变化。其中，“脂肪酸代谢” 途径上调，这表明脂质代谢对肥胖的高脂肪环境产生了适应性反应。研究人员进一步对脂肪酸 β 氧化的关键调节酶基因进行 PCR 分析，发现Acacb基因在生命早期显著下降，并且这种变化一直持续到成年晚期；Acox1基因在早期时间点显著下调，但在后期没有变化。
在研究肝脏脂肪生成时，研究人员发现，在生命早期，编码脂肪生成关键调节酶的Acaca基因 mRNA 表达下调，这种变化也持续到成年晚期；Fasn基因 mRNA 表达在成年晚期也显著下降。在蛋白质水平上，乙酰辅酶 A 羧化酶（ACC）的磷酸化增加，表明该酶失活，FAS 和 SREBP1 在生命早期和成年晚期都显著减少。这一系列结果表明，后代小鼠的脂质代谢发生了适应性改变，脂肪酸氧化增加，脂肪生成减少，而且这种变化即使在断奶后饮食改为标准饮食的情况下，仍然持续到成年晚期。
有趣的是，在雌性后代小鼠中也发现了类似的脂质代谢变化，这说明虽然生命早期肝因子水平存在性别差异，但孕期和生命早期高热量环境下的脂质代谢反应在两性中是相似的。
围产期肥胖改变后代生命早期的氧化应激反应
脂质代谢和氧化应激密切相关，慢性代谢疾病又常常与氧化应激失衡有关，那么围产期肥胖对后代肝脏的氧化应激有什么影响呢？
研究人员首先检测了肝脏中氧化应激的标志物。在 mRNA 水平上，一些已知的肝脏疾病氧化应激标志物，如整合素 αM（Itgam）、基质金属蛋白酶组织抑制剂 1（Timp1）和 Toll 样受体 4（Tlr4），在 P21 和成年晚期都没有变化。但进一步分析脂质过氧化产物 4 - 羟基壬烯醛（4-HNE）和丙二醛（MDA）时，研究人员发现，4-HNE 在生命早期显著增加，而 MDA 水平没有变化，到了成年晚期，这两种标志物都没有差异表达。
由于蛋白质组学数据显示氧化磷酸化下调，研究人员通过蛋白质免疫印迹分析了该系统的不同复合物，发现生命早期复合物 II、IV 和 V 显著下降，但这些变化在成年晚期消失了。同时，研究人员还发现，生命早期 DNA 损伤的标志物 γ-H2A 组蛋白家族成员 X（γH2AX）显著增加，不过到成年晚期这种改变也消失了。在抗氧化系统方面，编码超氧化物歧化酶 2（Sod2）、过氧化氢酶（Cat）和谷胱甘肽过氧化物酶 1（Gpx1）的基因表达在生命早期减少，在蛋白质水平上，CAT 和 SOD2 在 P21 时下降，但在成年晚期没有变化。这些结果表明，母亲和生命早期的高脂肪饮食环境会导致后代氧化应激水平增加，同时氧化应激反应也发生改变，但这些变化在成年后会逐渐消失。
综合来看，这项研究表明围产期肥胖会在后代的整个生命周期中重新编程肝脏代谢应激反应的分子机制。在生命早期，围产期肥胖会导致肝因子表达谱的性别特异性失调，脂肪生成显著下调，脂肪酸 β 氧化相关基因表达增加，同时氧化应激水平升高，氧化磷酸化和抗氧化调节机制受损。虽然肝因子表达谱和氧化代谢的变化主要出现在生命早期的关键发育阶段，但脂质代谢的变化会持续到成年晚期。
不过，这项研究也存在一些局限性。比如，由于母鼠在哺乳期喂食高脂肪饮食，后代小鼠在断奶前可能也摄入了高脂肪食物，所以该研究无法明确区分母亲肥胖和生命早期高热量环境各自对肝脏表型的影响。此外，研究只分析了两个代表性时间点，对动态代谢变化的解读有限，而且也没有进行成年期 “二次打击” 模型的实验，无法进一步验证后代对疾病的抵抗力是否改变。
尽管如此，这项研究依然意义重大。它为我们深入了解围产期肥胖如何影响后代肝脏健康提供了宝贵的信息，让我们看到了围产期肥胖对后代肝脏代谢编程的长期影响，这有助于我们提前采取措施，预防和干预相关疾病的发生，为改善后代的健康状况提供了理论依据。未来，研究人员可以针对这些局限性进一步开展研究，相信会有更多关于围产期肥胖与后代健康关系的奥秘被揭开。
