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为解决阿尔茨海默病（AD）风险预测难题，研究人员开展 AD 多基因风险评分（AD PRS）与认知功能关联研究。结果发现认知功能下降与高 AD PRS 有关。该研究为 AD 早期检测提供新思路，推荐科研读者阅读。
在当今社会，阿尔茨海默病（Alzheimer’s disease，AD）就像一个可怕的 “大脑杀手”，它是一种常见的多基因进行性神经退行性疾病，在痴呆病因中占比高达 60 - 70%，主要盯上了老年人。它不仅让患者的生活质量直线下降，还成为了导致残疾和依赖他人生活的主要原因之一 。目前，虽然一些治疗手段能在一定程度上改善患者生活质量，新药物也能稍稍减缓疾病进展，但遗憾的是，还没有能彻底治愈 AD 的 “神药”。
正因如此，在 AD 还没露出明显临床症状，或者刚处于疾病早期时，就把它 “揪出来” 进行筛查变得至关重要。现在常用基于情景记忆或整体认知测试来判断认知是否受损，从而找出可能患 AD 的高危人群。可这种方法并不完美，因为人们的认知水平在基线时就有很大差异，而且就算没有潜在的退行性或血管性痴呆病理，一些心理社会因素和医学因素也会导致认知能力下降，所以只靠认知测试来预测未来患 AD 的风险是不够的。
这时候，遗传因素进入了科学家的视野。AD 的遗传力在 40 - 70%，多基因风险评分（polygenic risk score，PRS）能综合多个单核苷酸变异（single - nucleotide variants，SNVs）的影响，增强对 AD 风险的预测能力。探索 AD 的 PRS 与认知功能之间的联系，不仅有助于揭示导致 AD 的认知障碍潜在病理，还可能让我们发现 PRS 在识别正常或轻度认知受损人群中细微认知变化方面的作用。
为了深入研究这些问题，研究人员在《Scientific Reports》期刊上发表了题为 “Association of Alzheimer’s disease polygenic risk score with cognitive function in UK Biobank and Alzheimer’s Disease Neuroimaging Initiative” 的论文。研究得出结论：认知功能下降与较高的多基因 AD 风险有关，并且 AD 的 PRS 在识别可能存在进一步认知能力下降风险的人群方面很有用。这一发现意义重大，它为 AD 的早期检测和干预提供了新的方向，有助于更精准地评估个体患 AD 的风险。
研究人员为开展这项研究，用到了几个主要关键技术方法：
- 选择研究人群：使用英国生物银行（UK Biobank）的大量参与者作为训练集推导 AD 的 PRS，并作为内部测试集研究 AD 的 PRS 与认知功能的关联；选择阿尔茨海默病神经影像学倡议（Alzheimer’s Disease Neuroimaging Initiative，ADNI）中无痴呆且有高质量全基因组测序数据的个体作为外部验证集。
- 处理遗传数据：对 UK Biobank 中参与者的基因分型数据进行预处理，包括质量控制和填补；对 ADNI 参与者进行全基因组测序并筛选符合质量标准的变异。
- 计算多基因风险评分：利用 LDpred2 - grid 软件，基于 AD 全基因组关联研究（genome - wide association studies，GWAS）的汇总统计数据计算 AD 的 PRS，并在 ADNI 中用相同方法计算。
- 进行统计分析：在 UK Biobank 中用线性回归模型验证 AD 的 PRS 与认知功能的关联；在 ADNI 中用线性混合效应模型验证，同时进行多种亚组分析和敏感性分析。
下面让我们来详细看看研究结果：
- 研究对象的基本特征：参与 UK Biobank 中 AD 的 PRS 与认知功能关联分析的超过 276,000 名参与者，平均年龄 57 岁，平均受教育年限 14.0 年。ADNI 的参与者普遍年龄更大，认知正常组平均年龄 75 岁，轻度认知障碍（mild cognitive impairment，MCI）组平均年龄 72 岁，而且 MCI 组中 APOE4 携带者的比例（46%）比认知正常组（28%）更高。
- AD 的 PRS 与认知功能的关联：在 UK Biobank 中，不调整 APOE4 时，AD 的 PRS 与八项认知测量指标中的六项显著相关；调整 APOE4 后，仍有四项认知测量指标（矩阵模式完成、配对匹配、符号数字替换、反应时间）与 AD 的 PRS 显著相关，且 AD 的 PRS 越高，认知表现越差。在 ADNI 中，认知正常个体和 MCI 个体中，多项认知评分都与 AD 的 PRS 显著相关，调整 APOE4 后，部分认知评分仍有显著关联，同样表明 AD 的 PRS 越高，认知表现越差。
- 交互作用分析：在 UK Biobank 中，年龄和 APOE4 状态对 AD 的 PRS 与认知功能的关联有潜在影响，而教育、吸烟状态和肥胖对其影响不显著。例如，反应时间受 AD 的 PRS 影响在老年组比年轻组更大，而符号数字替换在年轻组的关联更强。
- 分类 AD 的 PRS 与认知功能的关联：分类 AD 的 PRS（低于 10%、10 - 90%、高于 90%）与认知功能的关联和连续 AD 的 PRS 关联相似，高 PRS 组的配对匹配和反应时间平均得分较低，低 PRS 组较高。
- 二次分析结果：在 UK Biobank 中，父母患 AD 与 AD 的 PRS 呈正相关；在 ADNI 中，认知正常或 MCI 个体的 AD 的 PRS 每增加 1 个标准差，未来患痴呆的风险增加 25%。敏感性分析表明，对 ADNI 中的认知评分进行或不进行逆正态转换，关联结果一致。
研究结论和讨论部分进一步强调了研究的重要意义：这项研究在中年和老年观察性队列中都验证了 AD 的 PRS 与认知功能之间的关联。虽然不是所有认知测量指标都与 AD 的 PRS 显著相关，但涉及处理速度和短期记忆与注意力的认知障碍，在中年人群（UK Biobank）中与 AD 的 PRS 增加有关；在老年认知正常人群（ADNI 认知正常个体）中，整体认知表现下降也与更高的 AD 的 PRS 有关。
研究还发现，AD 的 GWAS 和整体认知功能的 GWAS 中重叠的基因，可能是 AD 的 PRS 与认知功能关系背后的生物学机制 。APOE4 状态对 AD 的 PRS 与认知功能的关联有重要影响，调整 APOE4 后关联减弱，且在 APOE4 携带者中关联更显著。这提示在评估 AD 风险时，应同时考虑多基因（如 AD 的 PRS）和单基因（如 APOE4）的影响。
不过研究也有一些局限性。比如 AD 的 GWAS 荟萃分析汇总统计数据包含了 UK Biobank 中的 AD 病例，可能存在样本重叠；UK Biobank 和 ADNI 中 AD 的诊断标准不同；可能存在残留混杂因素，如饮食、药物、糖尿病和心血管疾病共病等；研究人群局限于欧洲血统，普适性有待进一步验证。
尽管如此，这项研究仍为 AD 的研究开辟了新道路。它让我们更加明确了 AD 的 PRS 与认知功能之间的关系，为未来开发更精准的 AD 风险预测模型提供了重要依据。说不定在不久的将来，医生就能根据患者的遗传信息和认知功能情况，更准确地判断他们患 AD 的风险，提前制定个性化的预防和治疗方案，让更多人免受 AD 的侵害。
