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为解决从组织学图像推断超分辨率细胞空间图谱的难题，研究人员开展 HistoCell 方法相关研究。结果显示，该方法在多方面表现优异。推荐阅读，它能让你了解癌症研究新突破，掌握前沿技术在医学领域的创新应用。
探秘癌症研究新利器：HistoCell 如何从组织学图像中解锁细胞空间奥秘
在医学的微观世界里，组织学图像一直是疾病诊断和治疗的 “得力助手”。想象一下，它就像一个高倍放大镜，能让医生们深入观察组织结构的细微之处。细胞作为组织的基本单元，它们在组织学图像中的 “站位” 和 “状态”，蕴含着各种疾病的关键信息。比如，在癌症诊断中，识别癌细胞核以及它们在全切片图像（WSI）里不同位置的形态特征，就像是在拼图中找到关键的几块，对癌症的分级和诊断起着重要作用。确定癌细胞组织中的淋巴细胞核，也能帮助医生进一步分析肿瘤浸润淋巴细胞（TILs），了解癌症复发的风险。
然而，从组织学图像中获取超分辨率细胞空间图谱并非易事。虽然人工智能算法的发展让大规模细胞识别成为可能，但之前常用的全监督模型，就像被 “绑住手脚” 的运动员，存在诸多限制。一方面，它们需要大量人工标注，这就好比让专家们花费大量时间和精力去逐个标记拼图碎片，既耗时又费力；另一方面，这些模型往往只能分析特定的核类型，而且性能还严重依赖专家的先验知识，不同专家之间的意见差异，以及每张 WSI 中核外观的变化，都会影响模型的准确性。
随着空间转录组（ST）技术的兴起，人们看到了新的希望。这项技术能够在原始组织环境中测量基因表达，就像给微观世界装上了一个 “定位追踪器”，让研究人员能以前所未有的分辨率描绘空间基因表达模式和细胞图谱。但现有的基于 ST 数据的方法，仍然存在不少问题。从空间分辨率来看，它们大多只能在 “斑点” 层面推断细胞组成，无法精确到单个细胞核；从细胞分辨率来说，对细胞分层图谱的深入挖掘不足，难以剖析组织学图像中的细胞异质性；而且，提取的形态特征及其空间特征在不同癌症类型中的临床价值也不明确。
为了攻克这些难题，清华大学等机构的研究人员在《Nature Communications》期刊上发表了一篇名为 “Inferring super - resolution cell spatial profiles from histology images via weakly - supervised deep learning” 的论文。他们研发出一种名为 HistoCell 的弱监督深度学习方法，成功实现了从组织学图像中直接推断出超分辨率细胞空间图谱，这一成果意义重大，为癌症研究打开了一扇新的大门。
研究人员在这项研究中使用了多种技术方法。首先是数据收集与预处理，他们收集了大量来自不同资源的空间转录组数据、单细胞 RNA 测序（scRNA - seq）数据和组织学图像数据，并进行了相应的预处理。然后是图像特征提取，通过 ResNet - 18 模型提取组织切片和细胞图像的嵌入形态特征，利用图注意力（GAT）模块获取拓扑特征，再用长短期记忆（LSTM）网络进行层次编码。此外，还通过解卷积分析获取细胞层次信息，构建预训练模型进行细胞类型和状态预测，并采用弱监督学习和两阶段训练策略优化模型 。
下面我们一起来看看 HistoCell 到底有哪些 “神奇本领”。
一、HistoCell 的方法论框架
研究人员提出了 HistoCell 这个 “神奇工具”，它的核心是开发预训练模型，巧妙地将分割的细胞核实例的图像特征与 ST 数据中单个斑点内的解卷积细胞组成之间的关联解开。在这个过程中，研究人员从细胞形态、拓扑结构以及细胞分层分类等多个角度入手，充分提取组织学图像特征。他们用 99 个癌症样本的高质量 ST 数据，为 9 种癌症类型分别建立了预训练模型。通过交叉验证发现，HistoCell 在预测斑点水平细胞类型比例方面表现出色，显著优于 POLARIS 算法，这就像是一个精准的 “导航仪”，能更准确地指引细胞类型预测的方向。
二、HistoCell 从组织学图像中推断超分辨率细胞信息
研究人员利用外部数据集评估 HistoCell 在单细胞核水平预测细胞类型的能力。在 PanNuke 数据集和 10× Xenium 乳腺癌样本上的实验结果令人惊喜，HistoCell 的预测结果在视觉上与手动注释更一致，其预测肿瘤、免疫和基质细胞的曲线下面积（AUC）值都很高，甚至超过了一些全监督模型。这意味着 HistoCell 就像一个 “火眼金睛”，能更敏锐地识别细胞类型。而且，它还能预测细胞状态，清晰地揭示上皮细胞内不同细胞状态的空间分布，为研究细胞的功能和行为提供了重要线索。
三、HistoCell 展现出高稳健性和合理性
为了测试 HistoCell 的稳定性，研究人员进行了一系列实验。他们发现，即使训练数据量减少，图像分辨率降低，或者使用不同的解卷积方法，HistoCell 的预测准确性都没有显著下降。这表明 HistoCell 就像一个坚固的 “堡垒”，面对各种变化都能保持稳定。通过消融分析，研究人员还发现模型的各个组件都至关重要，它们相互协作，共同提升了细胞空间图谱预测的性能，少了任何一个都不行。
四、HistoCell 增强空间转录组数据的细胞解卷积
细胞类型解卷积是 ST 数据分析中的关键问题。研究人员利用 HistoCell 预测的单细胞核水平细胞图谱，结合回归集成模型，对独立的 ST 数据进行细胞类型解卷积分析。结果显示，HistoCell - integration 模型在预测细胞比例方面表现优异，比其他 8 种最先进的解卷积算法的误差都低，这说明 HistoCell 能为 ST 数据的分析提供更准确的结果，就像给 ST 数据的解读配上了一个 “精准翻译器”。
五、HistoCell 实现组织结构的准确注释
组织结构能反映疾病状态。HistoCell 提供的单细胞核水平细胞类型注释，就像给组织结构图加上了更精细的标注，能更准确地注释组织结构。通过空间聚类分析发现，HistoCell - integration 方法在识别组织结构方面表现最佳。而且，HistoCell 还能检测到微小的组织结构，如乳腺癌组织中的微小癌区域和淋巴结组织中的微小肿瘤区域，甚至能对三级淋巴样结构（TLSs）进行识别和亚型分类，为临床诊断和治疗提供了更详细的信息。
六、HistoCell 识别跨癌症类型的临床相关空间组织指标
细胞的空间组织对理解癌症生物学和预测临床结果很重要。研究人员利用 HistoCell 系统地剖析了不同癌症类型的癌细胞形态特征，发现了不同癌症类型癌细胞的形态共性和差异，以及与癌症相关的关键细胞状态。通过构建细胞空间网络，他们还定义了一系列空间组织指标（SOIs），这些指标与临床结果密切相关，如 T 细胞簇密度与乳腺癌化疗反应相关，一些 SOIs 能预测癌症预后，这为癌症的诊断和治疗提供了新的生物标志物和潜在靶点。
七、HistoCell 实现基于图像的胃癌恶性转化风险细胞标记物筛选
在临床实践中，识别与疾病表型相关的细胞群体至关重要。研究人员应用 HistoCell 来识别与胃癌低级别发育异常（LGD）恶性转化相关的细胞群体。他们构建了两个独立的回顾性纵向队列，通过分析发现，KLK10?细胞群体的聚集密度在进展者和非进展者之间存在显著差异，这一指标能有效区分两组患者，为预测 LGD 的恶性转化风险提供了新的依据，就像找到了一把打开预测癌症风险大门的 “钥匙”。
研究人员通过一系列实验验证了 HistoCell 的有效性和可靠性。HistoCell 在从组织学图像推断超分辨率细胞空间图谱方面表现卓越，具有高精度、高稳健性等优点。它能增强空间转录组数据的分析能力，准确注释组织结构，识别临床相关的空间组织指标，还能筛选出与疾病相关的细胞标记物。这一研究成果为癌症研究提供了一个强大而通用的工具，有助于深入理解细胞空间组织与癌症临床结果之间的关系，在癌症诊断、治疗和预后预测等方面具有巨大的潜在应用价值。
当然，HistoCell 也并非完美无缺。它的分析会受到细胞分割结果的影响，拓扑分析也存在一定局限性，而且在更高分辨率的 ST 数据上训练，其性能可能会进一步提升。不过，这些小瑕疵并不影响 HistoCell 成为癌症研究领域的一颗 “明星”。相信在未来，随着技术的不断发展和完善，HistoCell 将为癌症研究带来更多惊喜，帮助科学家们更好地攻克癌症这一难题，为人类健康事业做出更大的贡献。
