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为探究转移性透明细胞肾细胞癌（mccRCC）中免疫检查点疗法（ICT）联合减瘤手术的效果，美国得克萨斯大学 MD 安德森癌症中心的研究人员开展相关研究。结果显示该联合疗法可行且能增强免疫反应。推荐科研读者阅读，以了解肾癌治疗新进展。
在癌症治疗的战场上，转移性疾病一直是个棘手的难题。对于那些被诊断出患有 IV 期实体瘤（肿瘤已扩散到身体多个部位，形成多处转移病灶）的患者来说，传统观念认为他们不适合接受针对原发肿瘤或转移部位的手术治疗。然而，神奇的是，在临床前的小鼠模型中，研究人员发现切除原发肿瘤竟然能逆转肿瘤介导的免疫抑制，这就像在黑暗中点亮了一盏灯，让人们看到了新的希望。这意味着，也许这样做能让剩下的转移性疾病对免疫治疗产生更好的反应。
不仅如此，还有回顾性研究表明，接受免疫检查点疗法（ICT，一种通过阻断免疫检查点蛋白，增强免疫系统对肿瘤细胞攻击能力的治疗方法）的转移性黑色素瘤患者，在完全切除转移灶后，生存率得到了提高。这些发现让科学家们脑洞大开：如果在转移性疾病患者中，通过减瘤手术（切除原发肿瘤或一处转移灶），再结合术后的 ICT 来治疗其他转移部位，会不会是一种有效的治疗策略呢？
带着这样的疑问，美国得克萨斯大学 MD 安德森癌症中心的研究人员展开了深入研究，并将研究成果发表在《Nature Communications》期刊上，论文题目是 “Combined immune checkpoint therapy and cytoreductive surgery in metastatic clear cell renal cell carcinoma: a prospective pilot trial”。他们发现，ICT 与减瘤手术联合治疗转移性透明细胞肾细胞癌（mccRCC，一种常见的肾癌类型）是可行的，而且这种联合治疗还能增强免疫反应，为这类癌症的治疗带来了新的思路和希望。
为了开展这项研究，研究人员运用了多种技术方法。他们通过全外显子测序（一种分析肿瘤组织中基因变异的技术）来寻找与临床获益相关的肿瘤特异性突变；利用 NanoString 分析（一种检测基因表达的技术）评估 IFN-γ 基因特征和三级淋巴结构（TLS）基因特征；借助 CODEX 分析（一种能对细胞表型和分布模式进行空间分析的技术）研究免疫细胞亚群的空间分布；还运用单细胞 RNA 测序（sc-RNA-seq，一种在单细胞水平分析基因表达的技术）探究减瘤手术对患者外周免疫状态的影响 。
下面我们来详细看看研究结果。
一、ICT 联合手术或活检在转移性疾病中的安全性和可行性
研究人员从 2015 年 7 月到 2018 年 3 月，招募了 105 名患者（最终 104 名纳入临床结果分析），让他们随机接受纳武利尤单抗、纳武利尤单抗联合贝伐单抗或纳武利尤单抗联合伊匹木单抗治疗 6 周，之后进行减瘤手术或肿瘤活检，再接受纳武利尤单抗维持治疗长达 2 年。结果发现，这种联合治疗的安全性良好，ICT 相关的毒性与之前报道的数据相似，而且接受联合治疗的患者手术并发症发生率也在可接受范围内。在临床反应方面，接受 ICT 联合手术的患者总体缓解率更高，中位总生存期（OS，从随机分组到死亡或最后一次随访的时间）也更长，达到了 54.7 个月，而接受 ICT 但未手术的患者中位 OS 仅为 23.5 个月。虽然这不是一项严格的对比研究，但这些数据依然让人看到了联合治疗的潜力。
二、PBRM-1 和 SETD2 突变患者的临床反应更好
研究人员对 94 名患者的组织样本进行了免疫监测分析。通过全外显子测序发现，VHL、PBRM1 和 SETD2 是最常发生突变的基因。而且，PBRM1 或 SETD2 突变的患者，在接受治疗后，部分缓解（PR）或病情稳定（SD）的比例更高。同时，研究还发现，IFN-γ 基因特征和 TLS 基因特征与临床反应相关，治疗后样本中这两种基因特征的表达更高，表明肿瘤免疫微环境发生了促炎变化。不过，也有一些患者虽然这两种基因特征高表达，但对 ICT 治疗却没有反应，这就为后续的研究埋下了伏笔。
三、免疫细胞亚群的空间分布决定 ICT 治疗效果
研究人员猜测，部分患者中 IFN-γ 和 TLS 基因特征与临床反应不相关，可能是因为基因表达数据无法反映细胞的空间分布情况。于是，他们运用 CODEX 分析，对高 IFN-γ 和 TLS 基因特征且部分缓解（PR）与病情进展（PD）的患者进行对比。结果发现，PR 患者中 B 细胞、CD8 T 细胞和树突状细胞（DCs）的比例更高，而 PD 患者中肿瘤 / 上皮细胞更多。进一步分析细胞邻域发现，PR 患者中 CD8 T 细胞邻域、B 细胞邻域和 DCs/APC 细胞邻域更丰富，而 PD 患者中肿瘤细胞邻域更占优势。这些结果表明，虽然 IFN-γ 反应是引发免疫反应的必要条件，但免疫细胞亚群的空间组织和分布才是最终决定 ICT 治疗效果的关键因素。
四、减瘤手术与 mccRCC 患者外周免疫状态的促炎转变相关
研究人员对 38 名 mccRCC 患者的外周血样本进行 sc-RNA-seq 分析，比较接受手术和活检患者的免疫细胞亚群变化。结果发现，手术后，抗原呈递细胞（如 cDCs 和 HLA-DRhi单核细胞）的数量显著增加，而 KDM6B+HIF1A+免疫抑制性髓细胞亚群的数量则明显减少。这表明 ICT 治疗后进行减瘤手术，会使外周免疫特征向促炎方向转变，可能有助于恢复患者的抗肿瘤免疫能力，这或许也能解释为什么接受联合治疗的患者 2 年总生存率能达到 84%。
综合来看，这项研究意义重大。它首次前瞻性地证明了 ICT 联合减瘤手术治疗 mccRCC 的可行性和安全性，为转移性癌症的治疗开辟了新的道路。研究还发现了与 ICT 治疗反应相关的生物标志物，如 PBRM1/SETD2 突变、IFN-γ 和 TLS 基因特征，这有助于医生更好地预测患者的治疗反应，实现精准治疗。此外，研究强调了免疫细胞亚群空间分布对 ICT 治疗效果的重要性，为深入理解肿瘤免疫微环境提供了新的视角。不过，目前的研究还存在一些局限性，比如这是一项非对比性试验，没有严格比较不同治疗组之间的差异。未来还需要更大规模的前瞻性随机对照试验，进一步验证减瘤手术联合 ICT 的疗效，探索最佳的治疗方案，让更多癌症患者受益。
