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为解决颅内皮层微电极植入后记录性能下降的问题，Case Western Reserve University 的研究人员开展了关于微生物群与微电极植入关系的研究。他们发现细菌可侵入大脑影响电极性能和神经炎症，该成果为改善脑植入物功能提供新思路，值得科研读者一读。
在神经科学研究和临床治疗领域，颅内皮层微电极（Intracortical microelectrodes）就像是一把神奇的钥匙，它能够记录大脑的神经信号，帮助科学家们探索大脑的奥秘，也为治疗神经系统疾病带来了新的希望。想象一下，通过这小小的电极，我们就能窥探大脑内部的 “电信号世界”，是不是很神奇？
然而，这把 “钥匙” 却存在一个让人头疼的问题。随着植入时间的延长，它的记录性能会逐渐下降。就好比一把原本锋利的宝剑，用着用着就变得迟钝了。科学家们经过研究发现，大脑在植入微电极后的神经炎症反应，是导致这个问题的 “罪魁祸首” 之一。而且，血脑屏障（Blood-Brain Barrier，BBB）在微电极介导的神经炎症影响下，完整性会遭到破坏，这就像城墙出现了缺口，使得原本不能进入大脑的血液成分趁机而入，进一步放大了神经炎症反应。
与此同时，在微生物研究领域，一个有趣的现象引起了科学家们的注意。在疾病和受伤的情况下，肠道微生物群（Gut Microbiome）的一些成分竟然能够突破重重防线，直接侵入大脑，引发局部炎症反应。而且，肠道微生物群还和多种神经精神疾病，如精神分裂症、抑郁症、焦虑症、阿尔茨海默病、帕金森病和中风等，有着千丝万缕的联系。这不禁让人好奇，在微电极植入大脑的过程中，肠道微生物群会不会也 “趁机捣乱”，影响微电极的性能呢？
带着这些疑问，来自 Case Western Reserve University 的研究人员决心一探究竟。他们在《Nature Communications》期刊上发表了一篇名为 “Microbiome invasion following intracortical microelectrode implantation impacts recording performance and neuroinflammation” 的论文。通过一系列实验，他们发现了许多有趣的现象，也得出了重要的结论。这一研究成果意义重大，不仅揭示了微生物群与微电极植入之间的关系，还为改善脑植入物功能和减轻神经炎症提供了新的思路，就像为解决微电极记录性能下降的问题点亮了一盏明灯。
为了开展这项研究，研究人员运用了多种技术方法。他们通过 16S rRNA 基因测序技术，对细菌的 DNA 进行分析，从而了解微生物群落的组成和变化；利用空间蛋白质组学（Spatial Proteomics）和空间转录组学（Spatially-Resolved Whole Mouse Transcriptomics）技术，从蛋白质和基因层面，深入探究大脑组织对微电极植入的反应，就像从不同角度对大脑进行 “扫描”，全面了解大脑内部的变化。
下面我们来详细看看他们的研究结果。
细菌在颅内皮层微电极植入后侵入大脑
研究人员通过对小鼠的实验来探寻细菌是否会在微电极植入后侵入大脑。他们运用 16S rRNA 基因测序技术，对从大脑活检组织和粪便样本中提取的细菌 DNA 进行分析。为了排除干扰因素，他们还对一组小鼠使用了抗生素，观察肠道微生物群被消耗后对大脑中细菌序列的影响。同时，为了确保实验结果的准确性，他们还通过计算评估了大脑组织中宿主来源的细菌 DNA 的存在情况。
实验结果令人惊讶！他们发现，在微电极植入后，大脑中的细菌 DNA 水平会发生变化。在植入后的 4 周，细菌 DNA 水平显著上升，之后又逐渐下降，到 12 周时恢复到接近未植入时的水平。这表明，细菌在微电极植入后确实侵入了大脑，而且这种侵入是一个动态的过程。
抗生素治疗减少了与植入相关的独特细菌特征的丰度
在确定细菌侵入大脑后，研究人员接着分析了细菌序列的组成。他们将未植入小鼠的样本作为背景，对比微电极植入小鼠的样本，发现微电极植入后，大脑中细菌序列的组成发生了显著变化。在植入后的 4 周和 12 周，大脑中出现了许多与植入相关的独特细菌属，其中部分细菌属还在肠道中被检测到，这为肠道来源的细菌在微电极植入后侵入大脑的假设提供了有力支持。
当研究人员用抗生素治疗小鼠后，发现与植入相关的独特细菌特征的丰度发生了改变。在 4 周时，肠道中发现的与植入相关的独特细菌特征在抗生素治疗组的大脑组织中丰度降低；而在 12 周时，这部分细菌特征的丰度却有所增加。不过，研究人员也指出，这些细菌序列的真正来源还需要进一步实验验证，因为目前还不能排除样本受到其他身体部位细菌 DNA 污染的可能性。
抗生素治疗降低了与植入相关序列的多样性
为了深入了解这些与植入相关的独特细菌特征，研究人员运用线性判别分析效应大小（LEfSe）方法进行研究。他们发现，背景样本、植入后 4 周和 12 周的大脑样本中，细菌的种类和丰度存在明显差异。背景样本中主要是拟杆菌门（Bacteroidota）和厚壁菌门（Firmicutes）的一些细菌，而植入后 4 周的大脑样本中，厚壁菌门中的梭菌纲（Clostridia）和链球菌属（Streptococcus）的序列特征较为明显，到了 12 周，拟杆菌门中的拟杆菌属（Bacteroides）又成为主要特征。
通过香农多样性指数（Shannon Diversity Index）等指标评估发现，抗生素治疗对细菌多样性产生了显著影响。在未植入和植入后的不同时间点，抗生素治疗组的细菌多样性与对照组相比都有明显差异。而且，主坐标分析（PCoA）结果显示，抗生素治疗组的植入大脑样本与背景样本更为相似，这表明抗生素治疗可能有助于减轻与植入相关的独特细菌特征的出现，促进大脑环境恢复或维持到未植入时的状态。
抗生素治疗影响颅内皮层微电极的性能
微电极的性能是研究的重点之一。研究人员将功能性单杆硅 16 通道颅内皮层微电极植入小鼠的初级运动皮层，通过双周记录和分析来评估微电极的性能。结果发现，在植入后的前 5 周，接受抗生素治疗的小鼠的微电极性能明显优于对照组，比如活性电极的比例更高。不过，到了 12 周，抗生素治疗组的微电极性能却出现了显著下降。
在亚慢性植入期（6 - 11 周），虽然两组的活性电极比例没有显著差异，但抗生素治疗组的峰值 - 峰值电压、噪声水平和尖峰率都更高，这可能意味着该组的神经元更健康、更活跃。而信号噪声比（SNR）在两组之间和不同时间点都没有显著变化。
抗生素治疗影响对颅内皮层微电极的神经炎症反应
神经炎症与微电极的失败密切相关。研究人员利用空间蛋白质组学和空间转录组学技术，对植入部位进行分析，试图揭示入侵大脑的微生物、神经炎症和微电极记录性能之间的关系。
蛋白质组学分析显示，在植入后 4 周，与对照组相比，抗生素治疗组的许多蛋白质表达下调，这些蛋白质涉及巨噬细胞和小胶质细胞的反应，这可能是神经炎症反应减轻和记录性能改善的原因。到了 12 周，抗生素治疗组只有 CD163 蛋白的表达出现差异，且在星形胶质细胞特异性区域表达上调，这可能有助于保护植入部位附近的神经组织。
转录组学分析发现，植入后 4 周和 12 周，抗生素治疗组和对照组之间有许多基因的表达存在差异。在 4 周时，抗生素治疗组与核糖体亚基结构相关的基因表达上调，而到了 12 周，这些基因大多表达下调。同时，神经退行性通路相关的基因在 12 周时的差异表达数量明显多于 4 周，这与微电极性能在 12 周时下降的现象相呼应。此外，12 周时，NOD 样受体信号通路和嗅觉转导通路等也受到了显著影响。
综合来看，这项研究表明，颅内皮层微电极植入会破坏小鼠的宿主微生物群，导致细菌可能从多个来源转移到大脑。抗生素治疗在短期内可以改善微电极的记录性能，减轻神经炎症反应，但长期使用可能会导致微电极性能下降，这可能与基因表达的变化有关。
该研究的重要意义在于，它揭示了微生物群与微电极植入之间的复杂关系，为改善脑植入物功能和减轻神经炎症提供了新的方向。虽然目前还存在一些局限性，比如 16S 细菌分析的相关问题以及缺乏健康非植入对照动物等，但这也为后续研究指明了方向。未来的研究可以进一步探索细菌入侵的机制，寻找更有效的策略来减轻细菌对大脑的入侵和定植，让颅内皮层微电极这把 “钥匙” 能够更好地发挥作用，为神经科学研究和临床治疗带来更多的突破。
