MIT发现RNA剪接新机制

RNA剪接是一个对基因表达至关重要的细胞过程。基因从DNA复制到信使RNA后，RNA中不编码蛋白质的部分，即内含子，被剪掉，编码部分被拼接在一起。

　　

RNA剪接是细胞中基因表达的关键过程。基因从DNA转录为信使RNA后，非编码蛋白的RNA片段（称为内含子）会被剪掉，而编码片段则被重新拼接在一起。这一过程由一个大型的蛋白质-RNA复合体——剪接体控制。麻省理工学院（MIT）的生物学家们现在发现了一种新的调控机制，它决定了剪接体将靶向信使RNA分子上的哪些位点。

研究团队发现，这种调控机制似乎影响了大约一半人类基因的表达，并且广泛存在于动物界和植物中。这一发现表明，RNA剪接这一基因表达的基本过程比之前所知的更为复杂。

在更复杂的生物体（如人类）中，剪接比一些模式生物（如酵母）更为复杂，尽管它是一个非常保守的分子过程。人类剪接体上的一些“附加功能”使其能够更高效地处理特定内含子。这种系统的优点之一可能是它允许更复杂的基因调控类型。

“我们发现，约一半的人类内含子包含‘右旋’或‘左旋’位点，而另一半似乎不受LUC7蛋白的调控。这种调控机制似乎增加了另一层调控，帮助更高效地移除特定内含子。”MIT研究生、该研究的主要作者Connor Kenny说。

MIT生物学教授Christopher Burge是该研究的资深作者，该研究发表于《Nature Communications》杂志。

RNA剪接：构建蛋白质的基础

RNA剪接是在20世纪70年代末发现的，它允许细胞精确控制携带蛋白质构建指令的mRNA转录本的内容。每个mRNA转录本包含编码区（外显子）和非编码区（内含子），还包括剪接信号位点，指导细胞组装所需的蛋白质序列。这一过程使单个基因能够产生多种蛋白质；在进化时间尺度上，剪接还可以通过包含或排除不同外显子来改变基因和蛋白质的大小和内容。

剪接体由蛋白质和称为小核RNA（snRNA）的非编码RNA组成。在剪接体组装的第一步中，一种名为U1 snRNA的snRNA分子会结合到内含子起始端的5'剪接位点。此前，人们认为5'剪接位点与U1 snRNA之间的结合强度是决定内含子是否被剪接出mRNA转录本的最重要因素。

在新研究中，MIT团队发现，一种名为LUC7的蛋白质家族也决定了剪接是否会发生，但仅针对一部分内含子——在人类细胞中，这一比例高达50%。此前已知LUC7蛋白与U1 snRNA相关联，但其具体功能尚不清楚。人类细胞中有三种不同的LUC7蛋白，Kenny的实验揭示了其中两种蛋白与一种称为“右旋”的5'剪接位点特异性结合，而第三种人类LUC7蛋白则与另一种“左旋”位点结合。

研究人员发现，约一半人类内含子包含右旋或左旋位点，而另一半似乎不受LUC7蛋白调控。这种调控机制似乎增加了另一层调控，帮助更高效地移除特定内含子。

“这项研究显示了这两个不同的5'剪接位点亚类存在，并且可以独立调控。”Kenny说，“这些核心剪接过程实际上比我们之前认为的更为复杂，这促使我们重新审视这些高度保守的分子过程。”

复杂的剪接机制

此前的研究表明，与右旋剪接位点结合的LUC7蛋白的突变或缺失与血液癌症有关，包括约10%的急性髓系白血病（AML）。在这项研究中，研究人员发现，失去LUC7L2基因的AML患者在右旋剪接位点的剪接效率低下。这些癌症还表现出与早期研究中相同的代谢改变。

“了解某些AML中LUC7蛋白的丢失如何改变剪接，可能有助于设计利用这些剪接差异治疗AML的疗法。”Burge说，“目前也有一些针对其他疾病（如脊髓性肌肉萎缩症）的小分子药物，它们可以稳定U1 snRNA与特定5'剪接位点之间的相互作用。因此，了解特定LUC7蛋白如何影响这些相互作用，可能有助于提高这类小分子药物的特异性。”

与马尔堡-维滕贝格大学的Sascha Laubinger教授团队合作，研究人员发现植物内含子也具有由Luc7蛋白调控的右旋和左旋5'剪接位点。

研究人员的分析表明，这种剪接机制可能起源于植物、动物和真菌的共同祖先，但在真菌从植物和动物分化后不久就丢失了。

“我们所知的关于剪接如何工作以及核心组分的大部分信息实际上来自古老的酵母遗传学研究。”Kenny说，“我们发现人类和植物倾向于拥有更复杂的剪接机制，具有额外的组分可以独立调控不同内含子。”

研究人员现在计划进一步分析Luc7蛋白与mRNA以及剪接体其余部分相互作用形成的结构，这可能有助于他们更详细地了解不同形式的Luc7如何结合不同的5'剪接位点。

该研究由美国国立卫生研究院和德国研究基金会资助。