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为探究 Tau 修饰与阿尔茨海默病（AD）及原发性年龄相关性 Tau 病（PART）的关系，加利福尼亚大学圣地亚哥分校研究人员开展相关研究，发现 Tau 种子修饰与疾病轨迹相关，这为理解疾病差异、早期诊断提供依据，值得科研读者一读。
在神经科学的神秘领域里，阿尔茨海默病（Alzheimer’s Disease，AD）一直是研究者们重点关注的对象。AD 的确诊往往伴随着两个关键的病理特征：β- 淀粉样蛋白（amyloid-β，Aβ）斑块和 Tau 神经原纤维缠结（Tau neurofibrillary tangles，NFTs），而且它们与患者的认知障碍紧密相关。你可能想不到，在那些认知正常的老年人中，也常常能发现由 Tau 种子积累形成的 NFTs。这就像是在平静的湖面下隐藏着暗涌，看似正常的大脑，其实已经悄悄发生了变化。这一现象让科学家们产生了疑问：难道不是所有的 Tau 蛋白都具有相同的致病性吗？是不是还有一些未被发现的 Tau 修饰，在 AD 中增强了 Tau 的种子活性，进而推动了神经退行性变呢？
为了深入探究这些问题，来自加利福尼亚大学圣地亚哥分校的研究人员展开了一项重要研究。他们的研究成果发表在《Nature Communications》期刊上，论文题目是 “Tau seeding and post - translational modifications distinguish Alzheimer’s disease neuropathologic change from primary age - related tauopathy”。这项研究就像是一把钥匙，为我们打开了理解 AD 和原发性年龄相关性 Tau 病（primary age - related tauopathy，PART）的新大门，它发现 Tau 种子修饰与疾病发展轨迹有着紧密的联系，这或许能够解释为什么在疾病晚期，AD 患者会出现比 PART 患者更严重的认知功能障碍。
在这项研究中，研究人员使用了多个关键技术方法。他们运用数字组织学分析，对大脑组织中的 Tau 病理进行精确的定量分析；采用实时震颤诱导转化（real - time quaking induced conversion，RT - QuIC）种子扩增试验，来测量 Tau 的播种活性；还通过免疫印迹技术，检测特定的 Tau 翻译后修饰（post - translational modifications，PTMs）情况。这些技术就像是研究人员手中的魔法工具，帮助他们深入探索大脑的奥秘。
下面我们来看看具体的研究结果。
- 病理和临床特征相似：研究人员精心挑选了 PART 和 ADNC 的参与者，这些参与者在人口统计学、临床和神经病理学特征上都进行了很好的匹配。他们之间最大的区别就在于 Aβ 神经病理学的严重程度，这也是区分这两组的关键指标。而且，在认知方面，两组在整体认知测量上表现相似，在死亡前几年的 MMSE 纵向下降率也相当。这就像是两个相似的拼图，虽然有一些细微差别，但整体看起来很像。研究人员通过对参与者的详细评估和数据分析得出了这个结论。
- Tau 数字组织学无法区分 PART 和 ADNC：除了用 Braak 分期来描述 Tau 病理的神经解剖分布，研究人员还运用数字组织学分析，对 PART 和 ADNC 中 Tau 病理占据的精确组织学区域进行了定量比较。他们发现，无论是在海马体还是中额叶皮层，pS202/pT205 Tau 占据的面积在 PART 和 ADNC 之间都没有显著差异。这就好比两个区域虽然有着不同的 “名字”，但在 Tau 病理的 “版图” 上，它们的 “领地” 大小却差不多。研究人员通过对组织切片进行免疫染色和数字测量得出了这个结论。
- 中额叶 Tau 播种剂量区分 PART 和 ADNC：研究人员利用终点稀释 Tau RT - QuIC 分析来估计每个 PART 和 ADNC 病例的区域 Tau 播种活性。结果发现，海马体中的 Tau 播种活性在 PART 和 ADNC 之间没有明显差异，但在中额叶皮层，ADNC 的 Tau 播种活性却显著高于 PART。而且，在 ADNC 组中，中额叶和海马体的播种活性呈正相关，而 PART 组则没有这种相关性。这就好像 ADNC 和 PART 在大脑的不同区域有着不同的 “播种策略”，中额叶成为了区分它们的关键 “战场”。研究人员通过对大脑匀浆进行 RT - QuIC 试验和数据分析得出了这个结论。
- Tau 播种预测特定领域的认知表现：以往研究知道 Tau 积累与临床认知障碍有关，但 Tau 播种活性的临床意义还不清楚。研究人员为了探究这一点，对整个研究队列进行分析，发现较高的海马体和中额叶播种活性都预示着在死亡前的评估中 MMSE 得分较低。而且，海马体播种活性与记忆领域的表现相关，中额叶播种活性则与执行功能相关，它们还分别预示着记忆和执行功能的纵向下降。这表明 Tau 播种活性与特定领域的认知障碍和纵向下降密切相关，就像是大脑中的 “预警信号”，提前告诉我们认知功能可能出现的问题。研究人员通过对认知评估数据和 Tau 播种活性数据进行相关性分析得出了这个结论。
- 中额叶 Tau 翻译后修饰在 PART 和 ADNC 之间存在差异：为了找出导致中额叶 PART 和 ADNC 播种活性差异的原因，研究人员对 Tau 种子的生化属性进行了研究。他们发现，大多数有播种能力的 Tau 物种在早期 Braak 阶段都是不溶性的，而且 MF - ADNC 的不溶性部分（sarkosyl - insoluble，SI）的播种活性比 MF - PART 更高。通过免疫印迹检测多个 Tau 表位，他们还发现 MF - ADNC 中 pS202/pT205、pT217 和 C 末端 tau 的免疫反应性明显高于 MF - PART，这说明这些 Tau PTMs 在 MF - PART 和 MF - ADNC 中的分布存在差异，就像两个区域的 Tau 蛋白被 “修饰” 的程度不一样。研究人员通过对组织提取物进行免疫印迹分析得出了这个结论。
- Tau 播种和翻译后修饰与 APOE 基因型无关：已知 ADNC 和 PART 的载脂蛋白 E（apolipoprotein E，APOE）基因型频率不同，研究人员为了探究这是否会影响 Tau 播种和 PTMs，进行了相关分析。结果发现，当在模型中加入 APOE ε4 风险等位基因这一变量后，原来的关系依然显著，而且 ε4 等位基因本身并不显著。在 ADNC 队列中，携带 ε4 和不携带 ε4 的病例在 MF 播种或 MF Tau 修饰上也没有差异。这表明 APOE ε4 基因型虽然是 Aβ 病理发展的风险因素，但并不是 Tau PTMs 和播种结果的主要驱动因素，就像是一个 “旁观者”，虽然在旁边，但并没有起到关键作用。研究人员通过对不同基因型组的 Tau 播种和 PTMs 数据进行比较和分析得出了这个结论。
- 中额叶 Tau 播种与神经炎性斑块密度相关：由于 ADNC 的一个典型特征是即使在早期 Braak 阶段，中额叶也有明显的 Aβ 神经病理学变化，研究人员猜测 Aβ 神经病理学可能会影响 Tau 种子的播种活性。他们的研究发现，MF 播种与 CERAD 神经炎性斑块密度和 Thal 阶段相关，在 ADNC 中，神经炎性斑块密度越高，Tau 播种活性越高。这说明 Aβ 神经病理学与 Tau 播种活性之间存在某种联系，就像两个相互关联的齿轮，一个转动会影响另一个。研究人员通过对 Tau 播种活性与神经病理学指标进行相关性分析得出了这个结论。
- Tau 种子翻译后修饰与较高的神经炎性斑块密度相对应：研究人员进一步研究发现，在 Braak IV 期病例中，中额叶的某些 Tau PTMs（如 pS202/pT205、pT217 和 C 末端 tau 的免疫反应性）与 Aβ 神经炎性斑块密度增加相对应，而在海马体中没有这种关联。这表明神经炎性斑块相关过程可能在 Tau PTMs 中起到促进作用，而且这种作用具有区域特异性，就像大脑的不同区域有着不同的 “规则”，中额叶遵循一套，海马体遵循另一套。研究人员通过对不同区域的 Tau PTMs 与神经炎性斑块密度进行比较和分析得出了这个结论。
- 翻译后修饰标记具有较高播种活性的 Tau 种子：研究人员将免疫反应性与播种活性进行比较，发现 MF - ADNC 中具有更多 PTMs 的病例表现出更高的播种活性，而且这些 PTMs 与 Tau 播种活性的关系在海马体的 PART 和 ADNC 病例中也存在。这进一步说明了 PTMs 和播种之间存在协同作用，而且这种作用可能受到神经炎性斑块相关过程的影响，就像它们之间形成了一个 “合作联盟”，共同影响着疾病的发展。研究人员通过对所有病例的免疫反应性和播种活性数据进行对比分析得出了这个结论。
综合研究结果和讨论部分，这项研究有着重要的意义。它揭示了 PART 和 ADNC 虽然具有相同的 3R/4R Tau 核心丝状结构，但在 Tau 播种活性和 PTMs 方面存在显著差异，尤其是在中额叶皮层。这些差异不仅有助于我们区分这两种疾病，还为理解它们不同的临床进展和病理特征提供了关键线索。同时，研究还表明 Tau 播种活性可以在临床症状出现之前检测到，并且与认知功能障碍相关，这使得它有可能成为一种预测 AD 和 PART 的生物标志物，为早期诊断和干预提供了新的方向。就像为我们在黑暗中探索 AD 和 PART 的道路点亮了一盏明灯，让我们更有信心去攻克这一神经科学领域的难题。
