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为解决肺腺癌（LUAD）预后评估及治疗靶点问题，中山城市人民医院研究人员开展 LUAD 肿瘤干细胞基因特征研究，构建 TSCMS 模型并发现 TAF10 潜在价值。结果为 LUAD 诊疗提供新思路，推荐科研读者阅读。
在医学研究的广阔领域中，肺癌一直是备受关注的焦点，尤其是肺腺癌（Lung Adenocarcinoma，LUAD）。近年来，LUAD 的发病率持续上升，如同隐藏在黑暗中的 “杀手”，严重威胁着人们的健康。传统的研究方法在面对 LUAD 的复杂性时，逐渐显得力不从心。随着科技的飞速发展，单细胞 RNA 测序（Single-cell RNA sequencing，scRNA-seq）技术应运而生，它就像一把精准的 “手术刀”，能够深入到细胞层面，为解开 LUAD 的奥秘带来了新的希望。
在对 LUAD 的研究中，肿瘤干细胞（Tumor Stem Cells，TSCs）成为了关键的研究对象。TSCs 具有自我更新和分化的神奇能力，在肿瘤的发生、发展以及转移过程中都扮演着极为重要的角色。打个比方，TSCs 就像是肿瘤中的 “种子”，它们不仅能不断繁殖，让肿瘤越来越大，还能分化成各种肿瘤细胞，让肿瘤变得更加复杂难治。而且，这些 “种子” 还特别 “顽强”，对化疗药物、放疗都有很强的抵抗力，使得治疗过程困难重重。虽然之前已经发现了一些 TSCs 的特定标记，比如 CD44、CD133（PROM1）和醛脱氢酶 1（ALDH1）等，但对于 TSCs 在 LUAD 中的具体功能和作用机制，科学家们还没有完全弄清楚。这就好比在黑暗中摸索，虽然看到了一丝光亮，但前方的道路依旧充满未知。
为了进一步探索这些未知，中山城市人民医院的研究人员踏上了这场充满挑战的科研之旅。他们的研究成果发表在了《Journal of Translational Medicine》期刊上，论文题目是 “Single-cell and bulk RNA sequencing reveals tumor stem cell marker signature and identifies TAF10 as a potential therapeutic target in lung adenocarcinoma”。经过一系列艰苦的研究，他们成功构建了一个名为肿瘤干细胞标记特征（Tumor Stem Cell Marker Signature，TSCMS）的模型，这个模型就像是一个 “指南针”，能够预测 LUAD 患者的预后情况。同时，他们还发现了 TATA 盒结合蛋白相关因子 10（TAF10）在 LUAD 中起着关键作用，有望成为治疗 LUAD 的新靶点。这一发现为 LUAD 的治疗带来了新的曙光，让人们看到了战胜这种疾病的希望。
在这项研究中，研究人员使用了多种先进的技术方法。他们从公共数据库（如 GEO 和 TCGA 数据库）中收集了 LUAD 的 scRNA-seq 和批量 RNA 测序（Bulk RNA sequencing，RNA-seq）数据，这些数据就像是丰富的 “宝藏”，为后续的研究提供了重要的素材。接着，他们利用 CytoTRACE 软件来量化肿瘤来源的上皮细胞簇的干性评分，就像给细胞的 “干性” 进行了一次精准的 “测量”。通过基因集变异分析（Gene Set Variation Analysis，GSVA）来确定不同细胞簇潜在的生物学功能，从而了解细胞的 “内在秘密”。在构建 TSCMS 模型时，研究人员运用了 Lasso-Cox 回归分析方法，精心挑选出关键基因，构建出这个具有重要意义的模型。最后，他们通过多种实验方法，如免疫组织化学、细胞增殖实验等，对 TAF10 的功能进行了深入研究，揭开了 TAF10 在 LUAD 中的神秘面纱。
下面我们来详细看看研究人员都取得了哪些重要成果。
1. 探索 LUAD 细胞群体景观
研究人员首先收集了大量的数据，就像收集了各种各样的拼图碎片。通过对这些数据进行处理和分析，他们发现 LUAD 存在明显的肿瘤异质性。不同患者的肿瘤组织中，细胞的组成和比例各不相同，就像每一块拼图都有自己独特的形状和颜色。比如，与正常肺组织相比，LUAD 组织中 NK 细胞和巨噬细胞的浸润减少，而不同的 LUAD 样本中上皮细胞的比例也有所差异。这一发现表明，每个患者的肿瘤都有其独特之处，治疗方案也需要因人而异。
2. 预测肿瘤上皮干细胞
研究人员挑选出 7252 个肿瘤来源的上皮细胞，利用 CytoTRACE 软件计算它们的干性评分。经过分析，他们发现了 7 个不同的细胞簇。在这些细胞簇中，Epi_C1 簇脱颖而出，它的干性潜力最高，就像是细胞中的 “超级种子”。进一步研究发现，Epi_C1 簇中的一些基因，如 CDKN2A、TMSB10 等表达升高，并且在与缺氧、上皮 - 间质转化（EMT）、Kras 信号通路等相关的途径中表现出更高的富集分数。这些发现意味着 Epi_C1 簇很可能代表了 LUAD 肿瘤中具有干细胞特性的上皮细胞亚群，为后续的研究指明了方向。
3. 构建并验证 TSCMS 预后模型
研究人员将 Epi_C1 中高表达的基因与 CytoTRACE 计算出的与干性相关的基因进行交叉分析，就像在众多线索中找到了关键的联系。经过一系列复杂的分析，最终确定了 49 个基因来构建 TSCMS 模型。这个模型在训练集中表现出色，能够显著区分患者的生存情况，而且在两个独立的外部数据集中也得到了验证，就像一把精准的 “尺子”，能够准确地预测 LUAD 患者的预后。这一模型的建立，为医生评估患者的病情提供了重要的参考依据。
4. TSCMS 与肿瘤微环境中免疫细胞浸润的关系
免疫细胞在肿瘤的发生和发展过程中起着至关重要的作用，它们就像是身体的 “防御部队”，与肿瘤细胞进行着激烈的战斗。研究人员发现，TSCMS 风险评分与免疫细胞浸润之间存在着密切的关系。高风险组中，B 细胞、CD4?T 细胞记忆静止状态、单核细胞和肥大细胞的浸润水平较低，而巨噬细胞 M0 的浸润水平较高。同时，高风险组的免疫评分和 ESTIMATE 评分较低，肿瘤纯度较高。这表明 TSCMS 风险评分与肿瘤细胞的增殖呈正相关，而与免疫功能呈负相关，就像肿瘤细胞在 “悄悄” 地削弱身体的防御力量。
5. TSCMS 对 LUAD 患者免疫治疗获益的预测
免疫治疗是近年来癌症治疗领域的一项重大突破，为许多患者带来了新的希望。研究人员发现，在 IMvigor210 队列中，TSCMS 能够预测免疫检查点阻断和免疫治疗的反应。高风险组中 PD-L1 的表达较高，而对 anti-PD-L1 治疗有反应的患者风险评分较低，低风险组中完全缓解 / 部分缓解（CR/PR）的比例比高风险组高出近 9%。这说明 TSCMS 有可能成为预测 anti-PD-L1 治疗效果的生物标志物，帮助医生更好地选择适合免疫治疗的患者。
6. 基于 TSCMS 的抗肿瘤药物疗效预测
化疗是治疗肿瘤的重要手段之一。研究人员通过计算不同风险组对常用抗肿瘤药物的 IC50 敏感性，发现 61 种药物在高风险组中的 IC50 值较低，而 8 种药物在低风险组中的 IC50 值较低。这意味着不同风险组对药物的敏感性不同，为个性化治疗提供了重要的依据。就像为不同的患者找到了最适合他们的 “武器”，能够更有效地对抗肿瘤。
7. TAF10 在 LUAD 中的致癌作用
在研究过程中，研究人员发现 TAF10 在 LUAD 细胞系和肿瘤组织中高表达，并且与患者的预后不良相关。敲低 TAF10 能够抑制 LUAD 细胞的增殖和肿瘤球的形成，就像给肿瘤细胞的 “生长引擎” 踩了刹车。进一步的研究发现，TAF10 与肿瘤相关的关键信号通路，如 MAPK 信号通路、Notch 信号通路等有关，这些通路就像是肿瘤细胞生长和发展的 “高速公路”，TAF10 在其中发挥着重要的调控作用。这表明 TAF10 在 LUAD 的发生和发展中起着关键作用，有望成为治疗 LUAD 的新靶点。
从这项研究中，我们可以得出以下结论：研究人员成功构建的 TSCMS 模型具有良好的预测能力，能够为 LUAD 患者的预后评估提供重要参考，就像为医生和患者点亮了一盏明灯，让他们对病情有了更清晰的认识。同时，研究揭示了 TSCMS 与免疫细胞浸润和治疗反应之间的关系，为免疫治疗和个性化治疗提供了新的思路。此外，TAF10 作为一个潜在的治疗靶点，为开发新的治疗方法提供了方向。然而，研究也存在一些局限性，比如 TSCMS 模型需要在更大的前瞻性队列中进行验证，对 TAF10 的作用机制还需要进一步研究等。
尽管如此，这项研究的意义依然不可小觑。它为 LUAD 的研究开辟了新的道路，让我们对 LUAD 的认识又向前迈进了一大步。未来，研究人员可以基于这些发现，进一步探索 TSCMS 模型的临床应用，深入研究 TAF10 的作用机制，开发出更有效的治疗方法，为 LUAD 患者带来更多的希望。就像在黑暗中探索的旅行者，虽然前方还有很长的路要走，但已经看到了远方的曙光，相信在不久的将来，他们一定能够找到战胜 LUAD 的 “金钥匙”。
