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为解决随机对照试验（RCTs）中识别异质性治疗效果（HTEs）的问题，英国研究人员开展因果森林等方法分析 VANISH 试验数据的研究，发现血清钾影响 HTEs ，因果森林有应用潜力。推荐阅读，探索医疗研究新方向！
在医学研究的世界里，随机对照试验（RCTs）一直是寻找有效新疗法的重要手段。它通过估算平均治疗效果（ATE），来判断一种干预措施是否有效。就好比是给一群学生吃同一种 “学习药丸”，看看他们的平均成绩有没有提高。但实际上，学生们的成绩提升情况各不相同，有的进步很大，有的却没什么效果，甚至还有退步的。在医学治疗中也是如此，不同患者对同一种治疗的反应差异很大，这就是所谓的个体治疗效果异质性（HTEs）。
在重症监护领域，这个问题尤为突出。这里的患者情况复杂多样，治疗成本高昂，每一项资源的分配都至关重要。然而，许多重症监护相关的试验却得出了无效的 ATE 结果，这就像是 “学习药丸” 对这群学生整体没什么效果，但其实可能对部分学生是有帮助的，只是被平均结果掩盖了。如果能更好地理解 HTEs，就能继续针对可能受益的患者进行研究，避免资源浪费，让治疗更精准有效。
传统的 HTEs 估算方法存在不少问题。它就像一个 “慢吞吞的老学究”，需要预先计划好亚组分析，而且对样本量要求很高。通常是一个一个地去测试患者特征与治疗效果之间的相互作用，要是同时测试多个特征，还容易出错。就好比在一堆拼图中，一块一块地找特定的拼图，不仅效率低，还容易找错。
随着科技的发展，因果机器学习（CML）方法出现了，它就像是一个 “神通广大的魔法师”，可以更灵活地估算 ATE 和 HTEs。其中，因果森林（CF）方法备受关注，它能在一次分析中考虑很多可能的治疗效果修饰因素。不过，这种方法在临床试验中的应用还比较少，而且它生成的亚组可能很难解释，就像魔法师变出来的东西让人摸不着头脑。所以，研究人员就想探索一下 CF 方法在估算 HTEs 方面的表现，并和传统方法以及数据自适应方法（比如分层 lasso 回归）做个比较。
为此，英国的研究人员在《BMC Medical Research Methodology》期刊上发表了一篇名为《Using causal forests to estimate heterogeneous treatment effects in a randomized controlled trial: a secondary analysis of the VANISH trial》的论文。他们通过研究得出结论：因果森林在识别血清钾水平导致的 HTEs 方面，与数据自适应和传统的亚组分析方法结果一致；因果森林提取根分裂值来确定亚组的方法很新颖，有助于发现新的研究方向，但还需要进一步研究；同时，研究还发现血清钾水平是影响治疗效果异质性的重要因素，高钾水平与较差的治疗反应相关。这一研究意义重大，它为个性化医疗提供了新的思路，让医生有可能根据患者的具体情况，更精准地选择治疗方案，就像为每个学生量身定制一套学习方法，提高学习效果。
为了开展这项研究，研究人员用到了几个关键的技术方法。首先是数据处理，他们对 VANISH 试验收集的数据进行筛选，把缺失值小于 30% 的基线测量数据当作可能的治疗效果修饰因素，对分类变量进行独热编码，对连续变量进行中心化和标准化处理。接着是分析方法，传统方法采用单变量回归，通过单独的逻辑回归模型测试每个协变量与治疗的相互作用，并使用 Bonferroni 多重检验校正来减少错误；机器学习方法采用分层 lasso 回归，通过这种变量选择技术来挑选与治疗有强相互作用的基线协变量；因果机器学习方法则是使用因果森林，它能估算条件平均治疗效果（CATE），通过样本拆分来确定树的分裂和估计治疗效果，研究人员还对因果森林进行了扩展，提取根分裂值来定义数据驱动的亚组。
下面我们来看看具体的研究结果。
基线特征
研究人员分析了 VANISH 试验中的所有参与者，在去除高缺失率和高相关性的变量后，还剩下 49 个基线变量。这些变量在治疗组之间分布得比较均衡，这得益于随机化分组。这就好比把学生随机分成几个小组，每个小组的学生情况都差不多。
单变量回归
单变量回归分析就像是一个 “探测器”，去寻找哪些因素和治疗效果有关系。结果发现，血清钾与治疗效果的相互作用显著，血钾水平升高与治疗后较差的生存机会相关，比值比（OR）为 0.435 （95% 置信区间 [0.270, 0.683]，p = 0.0004）。虽然缺血性心脏病和癌症也与治疗效果有关，但经过多重检验校正后，这两个结果就不显著了。就好像在寻找宝藏的过程中，发现了几个疑似宝藏的东西，但经过仔细检查，只有血清钾这个 “宝藏” 是真的有价值。
分层 lasso 回归
分层 lasso 回归模型就像是一个 “筛选器”，它保留了 9 个相互作用及其相应的主效应。其中，钾与 28 天存活机会降低有关（标准化 OR：0.604，95% CI (0.259, 0.701)）。通过这个模型，研究人员可以了解哪些因素对治疗效果的影响比较大，就像筛选出对学习成绩影响较大的因素一样。
因果森林
因果森林这个 “神奇工具” 通过综合测试发现了 HTEs 的微弱证据，它还发现试验人群中 CATE 的分布近似双峰，这意味着可以把人群分成不同的亚组。而且，因果森林发现血清钾是最重要的变量，以 4.68 mmol/L 为界，将患者分为低钾和高钾两组，两组的亚组 GATEs（28 天死亡率的风险差异）分别为 0.069（95% CI [-0.032, 0.169]）和 -0.257（95% CI [-0.368, -0.146]） 。这就像是把学生按照某个重要特征分成了两个小组，发现这两个小组在学习效果上有很大差异。
敏感性分析
在敏感性分析中，研究人员发现，当用总结分数代替其组成部分进行分析时，因果森林没有发现明显的异质性信号；在处理缺失数据的几种方法中，均值插补的结果和主要分析相似，而其他方法会减少样本量，增加分析难度。这就好比在不同的 “路况” 下测试一辆车，看看它的性能有没有变化。
模拟研究
模拟研究就像是在虚拟世界里做实验。结果显示，因果森林结合根分裂能 100% 正确识别出 X2 是治疗效果修饰因素，而且能得到很接近真实值的阈值。相比之下，传统单变量分析和分层 lasso 回归虽然能检测到异质性信号，但无法确定亚组的阈值。这就好比在虚拟世界里，因果森林能准确找到宝藏的位置，而其他方法只能知道宝藏大概在哪个方向，却找不到具体位置。
综合研究结论和讨论部分，这项研究意义非凡。它发现了血清钾水平对治疗效果异质性的重要影响，为后续研究指明了方向。因果森林在识别 HTEs 方面展现出了潜力，它能处理大量变量，还能找到新的亚组划分阈值，这是传统方法做不到的。不过，目前的研究也存在一些局限性，比如研究是探索性的，结果可能效力不足，需要在其他队列中进行验证；因果森林定义亚组的不确定性估计还需要进一步研究；VANISH 试验的样本量较小，还需要确定合适的样本量并进行外部验证等。但这并不影响它为个性化医疗开辟新的道路，未来研究人员可以基于这些发现，进一步优化方法，让治疗更加精准有效，就像为每个患者打造一把专属的 “治疗钥匙”，打开健康的大门。
