新技术揭示血清素传递模式，为大脑奥秘解锁关键密码

为解决血清素如何传递及传递如何被调控的问题，研究人员开展血清素能神经元传递模式的研究。结果发现不同放电模式会产生多种传递模式。该研究有助于理解相关行为和疾病机制，强烈推荐科研读者阅读。

　　

在神经科学的奇妙世界里，血清素（serotonin）就像一个神秘的信使，它在我们的大脑中忙碌地传递着各种信息，与我们的行为和健康息息相关。从我们的情绪、认知，到睡眠、食欲，再到各种神经和精神疾病，都有血清素的身影。然而，长期以来，科学家们对这个信使的工作方式却知之甚少。血清素究竟是如何在细胞间传递信息的？它的传递过程又是怎样被调控的？这些问题就像一团团迷雾，笼罩着神经科学领域。

过去的研究主要依赖于一些有局限性的技术，比如低空间分辨率的伏安法（voltammetry）和微透析（microdialysis），这些技术只能检测细胞外的信号，就像是戴着一副模糊的眼镜，无法看清血清素传递的细节。还有些研究虽然提出了一些理论，但缺乏足够的证据支持，使得血清素传递的机制始终扑朔迷离。此外，像选择性血清素再摄取抑制剂（SSRIs）这样常用的药物，虽然被广泛用于治疗抑郁症等疾病，可它对血清素摄取和释放的影响却一直是个谜，这也让科学家们感到十分困惑。

为了揭开这些谜团，研究人员在《Nature Communications》期刊上发表了一篇名为 “Multiplexed imaging and voltammetry reveal activity pattern-dependent serotonergic transmission modes” 的论文。他们通过研究发现，血清素能神经元（serotonergic neurons）有着各种各样的放电模式，这些不同的模式会创造出不同的传递模式。而且，他们还揭示了一种机制，即通道化的突触封闭结构、突触特性以及转运体是如何共同作用，来决定基于活动模式的血清素传递模式的编码原则。这一发现就像一把钥匙，为我们打开了理解血清素传递机制的大门，对于研究相关行为和开发治疗相关疾病的方法具有重要意义。

在这项研究中，研究人员运用了多种先进的技术方法。首先是基因编码传感器成像技术，通过将基因编码的血清素传感器导入神经元，就像是给血清素装上了 “追踪器”，可以实时观察血清素的动态变化；其次是快速扫描循环伏安法（FSCV），它能够精确检测血清素的浓度变化；另外，研究人员还开发了基因编码传感器图像分析程序（GESIAP），利用这个程序对成像数据进行分析，就像给数据做了一次 “深度体检”，从而获取血清素传递的各种详细信息。

下面我们来详细看看研究人员都有哪些重要的发现：

1. 多重 GRAB_5HT成像和 FSCV_5HT记录：研究人员在小鼠的背侧中缝核（dorsal raphe nucleus）进行了实验，他们通过病毒表达的方式让血清素传感器在中缝核神经元中表达，然后使用局部刺激电极激活血清素能纤维，同时用相机记录荧光反应，用碳纤维微电极记录伏安反应。在这个过程中，他们还测试了两种基因编码的血清素传感器 GRAB_5HT和 iSeroSnFR，发现 GRAB_5HT的反应更灵敏，于是选择它进行后续实验。接着，研究人员模拟了不同频率的神经元放电，结果发现只有高频高强度的刺激才能同时引起 GRAB_5HT荧光和 FSCV_5HT伏安反应。而且，通过进一步分析发现，低频率刺激时血清素传递比较受限，而高频率刺激时会出现容积传递（volume transmission），这表明血清素能神经元的放电模式对血清素传递有着重要影响。
2. 转运体控制血清素再摄取而非释放：为了探究血清素转运体对血清素传递的影响，研究人员使用了依他普仑（escitalopram），这是一种选择性血清素转运体抑制剂。他们发现，依他普仑能延长 GRAB_5HT荧光和 FSCV_5HT伏安反应的时间进程，但只增强了 FSCV_5HT伏安反应的幅度，对 GRAB_5HT荧光反应幅度没有影响。通过 GESIAP 分析发现，依他普仑并没有改变血清素的释放特性，只是通过抑制再摄取来延长血清素信号。研究人员还在杏仁核（amygdala）进行了实验，得到了类似的结果，并且用另一种抑制剂帕罗西汀（paroxetine）进行验证，进一步证实了转运体抑制可以延长血清素信号，而不直接影响血清素的释放。
3. 体细胞和树突释放突触具有相同特性：在杏仁核的实验中，研究人员有时会观察到 GRAB_5HT表达神经元的树突和体细胞在同一焦平面上，这让他们有机会同时对两者的释放突触进行成像。结果发现，在体细胞和树突上的释放突触，它们的基本特性是一样的，比如上升时间、衰减时间常数、平均囊泡数量、囊泡量子大小和释放概率等都没有明显差异。而且，研究人员还通过校准，估算出每次量子事件释放的血清素浓度约为 100 nM。这一发现说明血清素能突触的基本特性在不同部位是保守的，为进一步理解血清素传递提供了重要线索。
4. 转运体在突触处控制血清素外流：研究人员利用 GESIAP 分析了血清素在突触、突触周围和突触外区域的扩散情况。在正常情况下，血清素在突触处的扩散符合单指数衰减函数，而加入依他普仑后，血清素的扩散范围扩大，并且出现了 1 - 3 个出口通道，使得血清素能够扩散到突触外空间。在杏仁核的实验中也得到了类似的结果，并且用帕罗西汀进行验证，还通过控制实验排除了其他神经递质的干扰。这表明血清素转运体在调节血清素释放后的扩散过程中起着关键作用。
5. 血清素能传递模式编码放电模式的特性：研究人员系统地研究了不同血清素能传递模式是如何编码中缝血清素能神经元不同放电模式的特征的。他们发现，随着刺激频率的增加，诱发的荧光 ΔF/F₀反应也会增加，而且释放突触的数量与同步激活的轴突数量以及刺激频率都有一定的相关性。这说明血清素通过调节神经递质的数量和释放突触的数量来编码放电脉冲的频率、数量和同步性，同时利用容积传递来传递高度活跃的放电活动信号。

在讨论部分，研究人员对这些发现进行了深入的思考。他们的研究首次实现了对突触、突触周围、近端和远端突触外血清素能传递的同时记录，揭示了血清素传递的多种模式和调节机制。这些发现有助于我们更好地理解血清素在大脑中的工作方式，解释了为什么血清素能神经元的不同放电模式会对行为产生不同的影响。

从更广泛的角度来看，这项研究不仅为神经科学领域提供了重要的理论依据，还有着潜在的临床应用价值。血清素与许多神经和精神疾病密切相关，通过深入了解血清素的传递机制，我们可以更好地理解这些疾病的发病机制，为开发更有效的治疗方法提供新的思路。例如，对于抑郁症等疾病，我们可以根据这些发现，研发更精准的药物，提高治疗效果。而且，研究中使用的技术方法也为其他神经递质的研究提供了借鉴，有望推动整个神经科学领域的发展。

总之，这项研究就像一场精彩的探索之旅，研究人员通过不懈的努力，揭开了血清素传递机制的神秘面纱，为我们打开了一扇通往神经科学新世界的大门，让我们对大脑的奥秘有了更深入的认识，也为未来的研究和治疗带来了新的希望。