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为解决 YY1 单倍体不足致 GADEVS 机制不明的问题，作者[第一作者单位] 研究人员开展相关研究。他们发现 YY1 突变影响细胞转录网络、神经发育等。该研究揭示了 GADEVS 发病机制，为寻找干预方法提供依据，值得科研读者一读。
在神秘的生命科学领域，有一个名为 YY1 的 “小角色”，却在人体发育的大舞台上发挥着至关重要的作用。YY1 是一种普遍存在的锌指转录因子（TF），可别小瞧它，它的单倍体不足会引发 Gabriele - de Vries 综合征（GADEVS）。这是一种主要影响神经发育的疾病，患者大多存在智力障碍，还可能伴有脑部神经胶质增生、肌张力减退和障碍等问题，部分患者甚至会出现眼睛、心脏、肾脏、生殖器官和骨骼系统等先天性异常。
曾经，研究人员通过 Yy1+/?小鼠模型发现，YY1 在神经发育中扮演着重要角色，一些胚胎出现了无脑畸形、假脑室和大脑发育不对称等情况。而且，YY1 可以结合到调控序列上，招募多种染色质调节因子，还参与前体 mRNA 的剪接过程，对基因表达进行调控。然而，关于 YY1 的一些关键问题却让科学家们头疼不已。虽然知道它能影响基因表达，但它在形成和维持增强子 - 启动子（E - P）环以及基因表达方面的具体能力还存在争议。有研究表明，在小鼠胚胎干细胞中急性消耗 YY1，对 E - P 环和转录激活的影响极小，这就引发了大家的疑问：YY1 到底是如何发挥作用的呢？它的单倍体不足为什么会导致 GADEVS 呢？这些问题就像一团迷雾，笼罩在科学家们的心头，严重限制了对 GADEVS 患者的治疗和护理。
为了拨开这团迷雾，找到这些问题的答案，来自 作者[第一作者单位] 的研究人员在《Nature Communications》期刊上发表了一篇名为 “Dissecting the pathogenic mechanisms of Gabriele - de Vries syndrome using patient - derived iPSCs and 3D brain organoids” 的论文。他们通过一系列深入的研究，得出了许多重要结论，为我们理解 GADEVS 的发病机制提供了新的视角，也为未来的治疗指明了方向。
在这项研究中，研究人员运用了多种先进的技术方法。他们从患者身上获取细胞，将其重编程为诱导多能干细胞（iPSCs），以此作为研究的 “种子”。接着，借助 RNA 测序（RNA - seq）和染色质免疫沉淀测序（ChIP - seq）技术，来分析基因的表达情况和 YY1 与 DNA 的结合情况。对于 3D 结构的研究，他们培养了皮质脑类器官，通过对其进行形态学观察和单细胞多组学分析，深入了解细胞的变化。此外，还运用了基因调控网络（GRN）重建技术，探索基因之间的调控关系。
下面让我们一起走进他们的研究结果。
YY1 致病突变破坏 DNA 结合并导致 iPSCs 中广泛的转录下调
GADEVS 是由 YY1 的单倍体不足引起的，其突变主要发生在锌指结构域。研究人员选取了三种突变（GAD01、GAD02 和 GAD03），从患者和健康供体的细胞中诱导出 iPSCs。通过检测发现，不同突变体中 YY1 的表达水平各不相同，GAD01 和 GAD02 中 YY1 蛋白水平减半，而 GAD03 中 YY1 转录本和蛋白水平却有所增加。不过，别以为 GAD03 中 YY1 多就没问题了，通过分子动力学模拟发现，所有突变体中 YY1 的蛋白质稳定性和 DNA 结合能力都下降了。ChIP - seq 实验也证实，尽管 GAD03 中 YY1 蛋白水平升高，但三种突变体中 YY1 与 DNA 的结合信号都明显下降。这就像一把钥匙（YY1），本来能很好地插入锁孔（DNA）发挥作用，但突变后，钥匙变得不那么匹配了，无法正常开启基因表达的 “大门”，导致在突变的 iPSC 系中，许多基因的表达出现了下调。
下调的 YY1 靶基因富集于病理临床相关表型
研究人员发现，在 iPSCs 中，下调的基因数量众多，而且这些基因与 GADEVS 的症状密切相关。通过基因本体（GO）富集分析发现，一些与神经和器官发生相关的生物学过程在多能阶段就受到了干扰。进一步研究发现，大约 25% 的下调基因实际上是由 YY1 直接调控的，这些基因参与了许多重要的生理过程。比如，其中一些基因与多种发育或神经系统异常有关，像 SOBP 基因与智力低下、上颌前突和斜视综合征相关；MLXIPL 基因与 Williams - Beuren 综合征和非酒精性脂肪肝疾病有关。人类表型本体（HPO）分析也证实，YY1 结合的下调基因与 GADEVS 患者的多种病理相关表型显著相关，这表明在 iPSCs 阶段，基因表达的异常就已经为 GADEVS 的发生埋下了 “种子”。
YY1 突变损害皮质脑类器官早期心室样结构的形成
为了模拟 GADEVS 患者的皮质发育缺陷，研究人员培养了皮质脑类器官。在类器官发育的早期，他们发现 YY1 突变的类器官就出现了异常。在分化的第 3 天，突变类器官的球体横截面积明显减小，到了第 7 天和第 12 天，虽然面积差异不明显了，但周长却增加了，而且形状变得更加不规则，生成的类器官数量也更少。更重要的是，在对 PAX6 阳性心室样结构（VLS）进行量化时发现，YY1 突变的类器官无法形成像正常样本那样复杂和典型的细胞结构，出现了很多 “不规则” 的 VLS。这就好比在建造一座大楼（大脑）时，早期的一些基本结构（心室样结构）就出现了问题，影响了后续的建设。
YY1 单倍体不足影响早期类器官发育的中间细胞状态，并在后期影响分化谱系
研究人员对第 30 天和第 90 天的 YY1 突变类器官进行了单细胞多组学分析。在第 30 天的类器官中，虽然细胞类型的丰度没有明显差异，但放射状胶质细胞（RG）、中间祖细胞（IP）和成熟兴奋性神经元出现了严重的转录失调，这可能预示着后期成熟神经元的生成会受到影响。到了第 90 天，更多代表成熟分化阶段的细胞类型出现，此时大多数已鉴定的细胞类型都出现了广泛的转录失调，其中源自 IP 和 RG 的神经元受影响最大。这就像一个有序的生产线，前期的小问题逐渐积累，到了后期就导致了整个生产过程（细胞分化和功能）的混乱。
YY1 单倍体不足引发细胞类型特异性转录程序的广泛重连
研究人员运用 Cell Oracle 重建基因调控网络（GRN），发现 YY1 单倍体不足对不同细胞类型的 GRN 产生了显著影响。在 RG 和 IP 中，YY1 的直接靶基因显著富集，这些基因参与了细胞生长、发育过程的正调控以及组织形态发生等重要过程，这表明 YY1 在这些细胞的发育过程中起着关键的上游调控作用。在第 90 天的成熟神经元亚型中，TBR1+神经元和 SATB2+神经元出现了多种功能异常，包括突触信号传导、神经元发育和膜去极化调节等方面。而且，研究人员还发现了细胞类型丰度和细胞 - 细胞相互作用的变化，推测存在补偿机制，包括非细胞自主效应，这些变化可能与 GADEVS 的发病机制密切相关。
异常的神经元组织和突触损伤在 YY1 突变的谷氨酸能神经元中
鉴于晚期类器官中神经元的功能异常，研究人员进一步研究了 YY1 突变对 NGN2 衍生的谷氨酸能神经元的影响。他们将这些神经元与新鲜的小鼠星形胶质细胞共培养，通过多种实验方法发现，谷氨酸能神经元是最受影响的细胞类型，其相关基因的表达变化与谷氨酸能突触的功能密切相关。而且，YY1 突变的神经元中树突突触小泡显著增加，这表明神经元的组织和突触功能出现了异常，就像神经元之间的 “通讯线路” 出现了故障。
星形胶质细胞对 YY1 缺陷神经元引起的环境变化做出反应并发生细胞激活
研究人员发现，YY1 突变的神经元会对周围的星形胶质细胞产生影响。通过对与突变神经元共培养的小鼠星形胶质细胞进行转录组分析，发现许多基因的表达发生了变化，这些基因主要富集在免疫调节和白细胞反应相关的过程中，表明星形胶质细胞被激活了。进一步的基因调控网络重建发现，一些转录因子在这个过程中起着关键作用，比如 Tnf 编码的多功能促炎细胞因子，它在调节星形胶质细胞和小胶质细胞的激活中发挥着重要作用。这就像是神经元出了问题，“通知” 了周围的星形胶质细胞，引发了一系列的反应。
对 YY1 介导的谷氨酸能神经元失调的机制剖析揭示了一个广泛的反馈回路和 NEUROG2 的作用
研究人员通过多组学分析，深入探究了 YY1 调控活性的破坏机制。他们发现，在 GADEVS 谷氨酸能神经元中，转录因子的活性发生了改变，一些转录因子的可及性发生了变化，包括 NEUROG2 和 NEUROD1 等。通过构建基因调控网络，发现 YY1 单倍体不足引发了网络的重连，导致了一些基因的表达变化，包括对 YY1 的补偿性上调，但这种上调并不能完全弥补 YY1 的单倍体不足。同时，还发现 NEUROG2 在多个生物学过程中与 YY1 存在相互作用，对其活性产生影响。这就像一个复杂的机器，其中一个零件（YY1）出了问题，其他零件（转录因子）试图进行调整，但效果并不理想。
在讨论部分，研究人员总结了他们的研究成果。他们通过患者来源的 iPSCs 和 2D、3D 神经元模型，全面地研究了 YY1 在神经发育中的作用。发现 YY1 突变会导致 iPSCs 中广泛的转录下调，影响皮质脑类器官的发育，包括心室样结构的形成和神经元的分化，还会引发神经元和星形胶质细胞之间的异常相互作用。这些发现为我们理解 GADEVS 的发病机制提供了详细的信息，也为未来寻找治疗靶点和开发新的治疗方法奠定了基础。
这项研究意义重大，它不仅让我们对 GADEVS 的发病机制有了更深入的认识，还为后续的研究指明了方向。研究人员建立了一个网站来收集携带 YY1 突变个体的详细表型数据，这将有助于进一步了解这种疾病的临床特征和发病机制。同时，他们的研究结果也为寻找可药物作用的靶点和重新利用现有化合物提供了重要的线索，有望为 GADEVS 患者带来新的希望。就像在黑暗中点亮了一盏明灯，为攻克 GADEVS 这种复杂的疾病照亮了前行的道路。
