《BMC Pediatrics》：Dihydrolipoamide dehydrogenase deficiency in two unrelated Tunisian children
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为解决 DLDD 诊断难题，突尼斯研究人员开展对 DLDD 病例的研究。他们发现两例患者致病突变，明确其表型谱广，确诊靠基因研究。该研究为 DLDD 诊断提供新思路，推荐科研读者阅读。
在医学的神秘世界里，有一种极为罕见的疾病 —— 二氢硫辛酰胺脱氢酶缺乏症（Dihydrolipoamide dehydrogenase deficiency，DLDD），它就像一个隐藏在黑暗中的 “神秘杀手”，悄无声息地威胁着人们的健康。
DLDD 是一种常染色体隐性遗传的代谢紊乱疾病，由位于 7q31.1 的 DLD 基因突变引起，该基因编码线粒体酶（PDH、KGDH、BCKDH）的 E3 亚基 。这种疾病十分罕见，直到 2021 年，文献中仅报道了 40 例。它的临床表现极为多样，如同变幻莫测的天气，让医生们捉摸不透。多数患者在幼儿时期就出现严重的神经功能障碍，比如身体软绵绵的（肌张力减退）、喂养困难、没精神，时不时还会抽搐，同时伴有乳酸酸中毒。有些孩子病情严重，在生命的最初几年就可能因代谢失衡而离世；而那些幸运熬过最初两年的孩子，也往往会面临智力障碍、痉挛、共济失调和癫痫等神经系统问题。
除了神经症状，肝脏受累也是 DLDD 的常见表现。有的患者在新生儿时期就出现肝脏问题，最晚的甚至到 30 岁才发病。发病前，常常会有恶心、呕吐的症状，还经常伴随着脑病。而且，长时间不吃饭、热量摄入不足、感染、身体处于分解代谢压力状态或者服用某些药物等，都可能成为触发急性代谢发作的 “导火索”。
更让人头疼的是，目前针对 DLDD 还没有特效的治疗方法，医生们只能通过特殊的饮食安排，以及补充维生素和辅酶，来尽量预防急性发作。面对这样一个 “狡猾” 又危险的疾病，如何准确诊断就成了关键问题。但现有的诊断方法并不完美，生化标记物有时会 “捉迷藏”，时而出现，时而消失，这让诊断变得异常困难。所以，找到更有效的诊断方法，深入了解这种疾病的特点，成了医学研究人员亟待解决的问题。
为了揭开 DLDD 的神秘面纱，来自突尼斯的研究人员展开了一场与疾病的 “较量”。他们的研究成果发表在《BMC Pediatrics》期刊上，论文题目是《Dihydrolipoamide dehydrogenase deficiency: two Tunisian cases and literature review》。通过对两个突尼斯儿童病例的详细研究，他们得出结论：DLDD 的表型谱非常广泛，生化标记物变化无常，确诊主要依靠 DLD 基因的遗传学研究。这一结论为今后 DLDD 的诊断和研究指明了方向，就像在黑暗中点亮了一盏明灯，意义重大。
在这场与疾病的 “战斗” 中，研究人员运用了几种关键技术方法。其中，桑格测序（Sanger sequencing）发挥了重要作用。它就像是基因的 “解码器”，通过对 DLD 基因进行测序，研究人员能够精准地找到其中的致病突变，从而确定患者是否患有 DLDD。另外，对患者的临床症状进行详细观察和记录，以及对各种生化指标进行检测分析，也是研究的重要手段。这些方法相互配合，帮助研究人员一步步揭开 DLDD 的神秘面纱。
下面，让我们走进这两个小患者的故事，看看研究人员是如何通过对他们的研究，一步步深入了解 DLDD 的。
患者 1：曲折的诊断之路
这是一个 11 天大的小女孩，本应在父母的呵护下快乐成长，却被疾病的阴影笼罩。她出生时一切正常，APGAR 评分也不错。可谁能想到，出生后没几天，她就开始每天呕吐，体重也不见增长。11 天大的时候，情况更糟糕了，她变得反应迟钝，连奶都不愿意吃。
医生们为她做了全面检查，发现她不仅黄疸、脱水、嗜睡、肌张力低，肝脏还肿大，血糖也偏低，酮尿却检测不到。实验室检查的结果更是让医生们揪心：肝功能指标异常，转氨酶（AST/ALT）高达 660/75UI/l（正常范围是 8 - 33），碱性磷酸酶也升高到 687 UI/l（正常范围是 150 - 500），总胆红素和结合胆红素也都超出正常范围，凝血酶原时间降低，注射维生素 K 也没有效果，血氨也轻度升高。
一开始，医生怀疑她患有先天性半乳糖血症，但经过检查，半乳糖 - 1 - 磷酸尿苷转移酶活性正常，基因筛查也是阴性，这个猜测被排除了。
在之后的日子里，小女孩的病情反复，多次因为类似的症状住院。每次发作，肝功能都会出现异常，乳酸血浓度也持续升高。直到她 10 岁那年，一次严重的呕吐和腹痛发作，还伴随着神经系统症状，医生们怀疑她可能是 E3 缺乏症，于是对她进行了 DLD 基因的遗传学研究。结果发现，她的 DLD 基因存在一个已知的致病突变 c.685G>T（p.Gly229Cys），并且是纯合子状态，她的父母则是这个突变的杂合子携带者。至此，她终于被确诊为 DLD 缺乏症。
经过特殊饮食和营养补充的治疗，小女孩的情况逐渐稳定下来，但偶尔还是会因为不遵守饮食规定或者禁食而发病。
患者 2：隐藏的疾病线索
9 岁的小男孩，原本健康快乐地成长着，却突然遭遇了疾病的袭击。他开始出现呕吐、身体不适和反复低血糖的症状。小男孩出生时一切顺利，父母也很健康，家族里只有一个女性表亲在 21 岁时因不明原因的神经功能恶化去世。
他 7 岁时，开始出现虚弱、不适和昏迷的症状，因为怀疑低血糖而住院检查。检查发现，他肝脏肿大，但其他身体指标基本正常，只是肝功能出现异常，有肝衰竭的迹象。经过一系列检查，排除了一些可能的疾病后，医生们怀疑他可能是 E3 缺乏症。通过桑格测序法对 DLD 基因进行分析，发现他也是 c.685G>T（p.Gly229Cys）致病突变的纯合子，确诊为 DLDD。
经过避免禁食、补充硫胺素和左卡尼汀的治疗，小男孩在接下来的 3 年里没有再出现急性代谢失代偿的情况。
通过对这两个患者的研究，研究人员发现，DLDD 的临床表现确实多种多样。有些患者主要表现为神经系统症状，而这两个患者则主要是肝脏症状，伴随着一些神经系统症状。而且，这种疾病的发病时间差异很大，从新生儿时期到儿童时期都有可能发病。
在诊断方面，虽然生化指标可以提供一些线索，比如肝功能异常、低血糖、高氨血症、血浆乳酸升高、支链氨基酸升高等，但这些指标并不总是出现，有时会 “消失不见”，给诊断带来很大困难。所以，基因检测对于确诊 DLDD 至关重要。
在治疗方面，目前虽然没有特效疗法，但通过避免触发因素、补充营养物质等方法，可以在一定程度上控制病情。对于急性发作的患者，需要及时治疗诱发因素，补充葡萄糖、纠正酸中毒，必要时还需要进行透析等治疗。对于慢性患者，主要是通过特殊饮食和营养补充来维持身体健康。
研究人员的这些发现，为 DLDD 的诊断和治疗提供了宝贵的经验。在诊断方面，提醒医生们对于反复出现肝功能障碍的儿童，要考虑到 DLD 缺乏症的可能性，尤其是来自地中海国家的患者，可以优先检测 c.685G>T（p.Gly229Cys）这个致病突变。在治疗方面，为医生们提供了更明确的治疗方向，帮助他们更好地管理患者的病情。
总的来说，这项研究就像一场与罕见疾病的 “智慧较量”，研究人员通过对两个病例的深入研究，为我们打开了了解 DLDD 的一扇窗。虽然目前我们对这种疾病的认识还不够全面，治疗方法也有限，但随着研究的不断深入，相信在未来，我们一定能够找到更有效的诊断和治疗方法，让更多的患者摆脱疾病的困扰，走向健康的生活。
