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为探究 SARS-CoV-2 变种 BA.2.86 突变的影响，研究人员开展其与野生型对比研究。结果显示 BA.2.86 改变了相互作用网络和动力学特性，增强了感染性。该研究为针对性疗法和疫苗开发提供依据，值得科研人员一读。
新冠疫情给全球带来了巨大的冲击，这场由 SARS-CoV-2 病毒引发的疫情，改变了无数人的生活。病毒主要通过飞沫传播，比如感染者说话、咳嗽、打喷嚏时产生的气溶胶，或者人们接触被病毒污染的物体表面后再触摸口鼻等。虽然病毒自身有一定的校对机制，但在复制过程中，还是频繁发生突变，包括基因的插入和缺失，这就导致了新变种不断出现。
这些新变种给全球抗疫带来了重重困难。一些变种获得的突变，让病毒能更高效地感染宿主细胞，还能巧妙地躲避宿主的免疫反应。就像 VOC Delta（δ）+（AY.1 或谱系 B.1.617.2.1）变种，它在受体结合域（RBD）发生了 L452R、T478K 等突变，还有额外的 δ + 变种突变 K417N；在哥伦比亚发现的 δ 变种，其刺突蛋白出现了 E484K、N501Y 和 P681H 突变，使得传染性大增。Lambda（λ）或 C.37 变种，在 RBD 携带 L452Q 和 F490S 突变，可能降低了对抗体中和作用的敏感性。在印度出现的 B.1.617.1 或 Kappa（κ）变种，带有 L452R 突变，可能影响抗体中和。纽约发现的 VOI Iota（ι）变种，有 E484K 突变，对治疗新冠的单克隆抗体产生了抗性。这些变种不断出现，让一些国家反复遭受疫情冲击，给公共卫生带来了极大挑战。
最近，一种名为 BA.2.86 的高度突变的新冠变种在多个国家被发现，它是 Omicron 的一个子变种，也被称为 “Pirola”。BA.2.86 携带了大量突变，与 2023 年的主要变种 XBB.1.5 相比，差异明显。理解这些突变的影响至关重要，因为它们可能改变病毒与人类血管紧张素转化酶 2（hACE2）受体的相互作用，还可能影响病毒的免疫逃逸机制。比如 E484K 和 N501Y 这些之前在其他变种中出现过的突变，就与增加的结合亲和力和对中和抗体的抗性有关，可能导致更高的传播性和疫苗逃逸。因此，深入研究 BA.2.86 变种的突变影响，对了解其致病性和传播机制意义重大。
为了深入探究这些问题，相关研究人员在《Scientific Reports》期刊上发表了题为 “Structural and dynamic insights into the receptor-binding domain of the Omicron BA.2.86 variant of SARS-CoV-2” 的论文。研究发现，Omicron 变种 BA.2.86.1 的受体结合域（RBD）与野生型相比，具有独特的结构和能量特征，这些特征可能增强了它与 hACE2 受体的结合亲和力，提高了传播性，还赋予了它潜在的免疫逃逸能力。这一研究结果为开发针对新冠病毒的治疗方法和疫苗提供了重要依据，有助于人们更好地应对新冠疫情。
在研究过程中，研究人员主要运用了以下关键技术方法：首先，从全球共享所有流感数据倡议组织（GISAID）获取 Omicron 变种 BA.2.86.1 的基因组序列，通过 EMBL-EBI EMBOSS Transeq 工具进行翻译，并使用 ClustalW Omega 工具与野生型刺突蛋白序列进行比对。之后，利用迭代线程组装精修服务器（I-TASSER）生成 3D 结构，并用 AlphaFold 3 进行验证。还使用 Chimera 软件手动引入突变，构建 RBD - ACE2 复合物模型。最后，运用分子动力学模拟和 MM/GBSA 方法分别分析复合物的动态特征和结合自由能 。
下面来看看具体的研究结果：
结构建模与分析
研究人员发现，Omicron 变种 BA.2.86.1 在 RBD 区域存在 Tyr473、Tyr489 和 Thr500 等突变，这些突变有助于增强与 hACE2 受体的结合亲和力。通过分子对接和动力学模拟发现，该变种与野生型相比，结构发生了显著变化，均方根偏差（RMSD）达到 0.420 ?。这种结构变化可能使变种更有效地与 ACE2 受体结合，但同时也可能影响抗体的识别和中和作用。这就好比门锁换了结构，原配的钥匙可能就打不开了，之前针对野生型病毒开发的抗体，面对这个变种可能就没那么有效了。
野生型和 Omicron BA.2.86.1 RBD 与 hACE2 的对接
对比野生型和 BA.2.86.1 变种与 hACE2 的结合模式，发现二者存在明显差异。BA.2.86.1 变种形成了新的接触，如 Thr500 - Arg498 和 Gln42 - Gly496，并且其对接分数为 - 128.3 ± 2.5 kcal/mol，高于野生型的 - 111.8 ± 1.5 kcal/mol，这表明它与 hACE2 受体的相互作用更强。此外，BA.2.86.1 变种还形成了更多的氢键和盐桥，总共 11 个氢键和 2 个盐桥，而野生型只有 10 个氢键和 1 个盐桥。这些新的相互作用和更强的结合亲和力，可能使变种的传播性和免疫逃逸能力增强。
动态稳定性评估（RMSD）
均方根偏差（RMSD）分析显示，在与 hACE2 受体结合的状态下，BA.2.86.1 变种 RBD 的关键残基如 Tyr83、His34 和 Gln42 的波动更大，这意味着它们更灵活，可能是为了更好地与 hACE2 受体结合而进行结构调整。在未结合状态下，该变种 RBD 的一些残基如 Tyr83、Gln24 和 His34 也表现出更高的灵活性。这种灵活性使得变种 RBD 能采取更广泛的构象，更有效地与 hACE2 受体结合，从而增加传播性和免疫逃逸能力。就好像这个变种病毒更 “灵活多变”，能更好地找到进入细胞的机会，还能躲开免疫系统的 “追捕”。
残基灵活性分析
均方根波动（RMSF）分析表明，在与 hACE2 受体结合时，BA.2.86.1 变种 RBD 在关键受体结合区域的波动较小，这说明它与受体的相互作用更稳定，但在其他区域如 100 和 400 附近的残基灵活性增加，这可能支持其适应性结合策略。在未结合状态下，该变种 RBD 的多个残基 RMSF 值更高，灵活性增强，这有助于它在遇到 hACE2 受体时更有效地结合，也可能有助于逃避免疫检测。
通过 Rg 评估蛋白质堆积
回转半径（Rg）分析显示，在与 hACE2 受体结合时，BA.2.86.1 变种 RBD - hACE2 复合物的 Rg 值更高且更易变，表明其结构更灵活，能在与受体相互作用时调整构象，增强结合亲和力。在未结合状态下，该变种 RBD 的 Rg 值逐渐增加，结构紧凑性降低，灵活性增大，能探索更多的构象，这都有助于它与 hACE2 受体的结合，进而提高传播性和免疫逃逸能力。
野生型和 BA.2.86.1 变种 RBD 的氢键分析
氢键（H - bond）分析发现，野生型 RBD - hACE2 复合物的氢键数量较多且稳定，平均在 8 - 14 个之间，而 BA.2.86.1 变种 RBD - hACE2 复合物的氢键数量较少，平均在 5 - 10 个之间。这表明变种的结合界面更具动态性，可能采用了更灵活的结合策略，通过结构灵活性来弥补氢键稳定性的不足，实现有效的受体结合。
野生型和 BA.2.86.1 变种 RBD 的结合自由能
能量分解分析表明，BA.2.86.1 变种 RBD 与 hACE2 受体结合时，静电相互作用（EEL）更强，总结合自由能（ΔG）更有利，为 - 67.10 kcal/mol，而野生型为 - 53.40 kcal/mol。这说明该变种更多地依赖静电相互作用来实现与 ACE2 受体的更强结合，这种独特的结合策略可能有助于其增强传播性和免疫逃逸能力。
综合上述研究，Omicron 变种 BA.2.86.1 的 RBD 展现出与野生型不同的结构和能量特征。它的结构更灵活，尤其是在关键结合区域，能动态地适应 hACE2 受体。同时，它对静电相互作用的依赖更强，虽然氢键数量比野生型少，但通过增强的灵活性和适应性结合策略，依然能有效地与受体结合。这些特点使得 BA.2.86.1 变种可能更容易逃避宿主的免疫反应，传播性也更强。这一研究成果意义重大，它让人们更深入地了解了 BA.2.86.1 变种的特性，为持续监测新冠病毒变种提供了重要信息，也为开发更有效的疫苗和治疗策略指明了方向，帮助人们在抗击新冠疫情的道路上更好地应对不断出现的挑战。
