综述：TyG 指数：预测住院及 ICU 死亡率的关键新指标 —— 首次全面量化关联的荟萃分析

为明确 TyG 指数与住院和 ICU 死亡率的关联，研究人员开展相关荟萃分析。结果显示，TyG 指数每增加一个单位，住院和 ICU 死亡率分别增加 33% 和 45%。该研究表明 TyG 指数或可预测住院和 ICU 死亡率，值得科研读者一读。

　　

摘要

多项研究表明甘油三酯葡萄糖（TyG）指数与住院死亡率和重症监护病房（ICU）死亡率之间存在关联。然而，尚无研究对这些证据进行汇总并得出结论。本研究旨在量化 TyG 指数与住院死亡率和 ICU 死亡率风险之间的关系。截至 2024 年 1 月 21 日，研究人员对包括 PubMed、Scopus 和 Web of Science 在内的数据库进行了广泛检索。荟萃分析纳入了 19 项研究，其中 18 项研究的结局指标为住院死亡率，8 项研究的结局指标为 ICU 死亡率。在 42,525 名参与者中，报告了 5233 例住院死亡病例和 1754 例 ICU 死亡病例。汇总分析显示，TyG 指数每增加一个单位，住院死亡率风险增加 33%（相对风险 RR = 1.33；95% 置信区间 CI：1.23，1.43；I2 = 90.3%），ICU 死亡率风险增加 45%（RR：1.45；95% CI：1.25，1.67；I2 = 44.8%）。亚组分析显示，与脑血管疾病患者相比，TyG 指数与心血管疾病患者的住院死亡率风险之间的关联更强（组间异质性 P = 0.014）。本研究结果表明，TyG 指数与住院死亡率和 ICU 死亡率风险呈正相关。（PROSPERO 注册号：CRD420245414390）。

引言

重症监护病房（ICU）患者的住院死亡率高达 20 - 30%[1]，且 ICU 死亡人数通常占医院总死亡人数的 20 - 50%[2]。然而，在综合医院中，ICU 床位仅占医院床位总数的 10 - 15%，却消耗了 22% 的总成本 [3]。ICU 患者平均住院时间较长，死亡率极高，给家庭和社会带来了沉重负担 [4]。因此，提前预测风险对于指导医疗治疗至关重要。ICU 收治的患者涵盖多种疾病，从败血症到创伤、昏迷和缺血性中风等 [5]。然而，大多数 ICU 患者由于炎症应激而出现胰岛素抵抗增加的情况，这是全身炎症反应和代谢紊乱的标志 [6]。先前研究表明，重症患者的胰岛素敏感性降低 50 - 70%，且这种降低与疾病严重程度相关，而非各种入院诊断 [4,7]。此外，胰岛素抵抗与重症监护中的多种严重疾病相关 [8]。因此，胰岛素抵抗的变化被视为应激反应相关炎症的有用指标 [9]。甘油三酯葡萄糖（TyG）指数包含空腹甘油三酯（TG）和空腹血糖（FBG）这两种生物标志物，是一种易于获取、成本效益高且可靠的胰岛素抵抗替代指标 [10]，便于在临床实践中应用。多项研究表明，TyG 与多种疾病存在正相关关系，如心血管疾病 [11]、糖尿病 [12]、膀胱癌 [13] 和高血压 [14]。此外，一项观察性研究报告称，TyG 指数可作为重症中风患者住院和 ICU 死亡率的预测指标 [15]。最近一项研究显示，TyG 指数与重症患者全因死亡率增加密切相关 [10]。另一位学者报告称，TyG 指数可作为 ICU 中脑血管疾病患者意识严重障碍和住院死亡的重要预测指标 [16]。此外，许多研究证实了 TyG 指数与冠状动脉粥样硬化进展之间的正相关关系 [17]。该指数是同时分析脂质代谢和血糖状态的有价值方法，因此在许多不同疾病中得到了广泛评估 [18]。尽管许多研究对 TyG 指数与不同疾病之间的关系进行了调查，但尚无研究对这些证据进行汇总并得出明确结论。因此，研究人员进行了这项系统评价和荟萃分析，以确定 TyG 指数是否与住院死亡率和 ICU 死亡率风险相关。

方法

本研究遵循系统评价和荟萃分析的首选报告项目（PRISMA）声明的指南。本研究方案已在国际系统评价前瞻性注册平台（PROSPERO）注册，注册号为 CRD42024541439。

1. 检索策略：研究人员通过在线数据库（包括 PubMed、Scopus 和 Web of Science）进行了全面系统的文献检索，检索截至 2024 年 1 月 21 日，且对发表日期无限制，以查找相关研究。检索策略中纳入了检索词 “TYG”、“triglyceride - glucose index”，并与 “in - hospital” 和 “ICU” 相关的死亡率进行组合检索（补充表 1）。此外，研究人员还手动查阅了符合条件的研究的参考文献列表以及 Google Scholar 搜索结果的前 4 页，以查找其他潜在相关研究。
2. 研究选择：研究人员使用 EndNote 软件 20.4.1 版本管理所有检索到的文章。去除重复研究后，两名评审人员根据 PECOS（人群、暴露、对照、结局和研究环境）方案独立评估剩余研究的 eligibility。该方案将年龄大于 18 岁的住院患者视为研究人群；将 “TYG” 指数作为暴露因素；将最高与最低 “TYG” 指数进行比较作为对照；将 “住院” 或 “ICU” 全因死亡率作为结局指标；将所有前瞻性或回顾性队列研究作为研究环境。在本综述中，信件、评论、综述、随机对照试验、病例报告、横断面研究和病例对照研究、关于 2019 冠状病毒病（COVID - 19）患者的研究以及数据不足的研究均被排除。两名评审人员对排除的文章进行交叉核对，如有任何分歧，通过讨论解决。
3. 数据提取：两名研究人员筛选获得文章的标题、摘要和全文，以确定符合条件的研究。然后，根据预先设计的筛选表格提取所有必要数据，该表格包括以下项目：第一作者姓名、发表年份、基于队列的研究人群、研究设计、结局指标、参与者特征、死亡人数、年龄均值或范围、性别以及对混杂变量的任何调整。如果一项研究报告了不同的死亡率风险估计值，研究人员选择完全调整模型中的效应量，并将其用于荟萃分析。对于未报告足够结局数据的研究，研究人员通过电子邮件联系相应作者。在任何阶段，作者之间的分歧均通过与主要研究者协商讨论解决。
4. 研究质量评估：研究人员使用纽卡斯尔 - 渥太华量表（NOS）评估纳入研究的质量。当前的检查表包括三个领域：（1）选择（人群代表性，最高可得 4 星）；（2）可比性（在研究设计或统计分析中控制适当的混杂因素，最高可得 2 星）；（3）结局，最高可得 3 星。每项研究最高可得 9 星，表示质量最高。同样，得分超过 6 星的研究被认为是高质量研究，4 - 6 星的研究被评为中等质量研究，0 - 3 星的研究被认为是低质量研究。质量评估由两名作者独立进行检查，研究人员之间的任何分歧通过与主要研究者讨论解决。
5. 统计分析：在所有纳入研究中，相对风险（RRs）及其 95% 置信区间（CIs）被视为主要效应量。研究人员使用考虑研究间异质性的随机效应模型来估计汇总效应量。研究间异质性的评估基于 Cochrane Q 检验和 I2 检验（I2）。此外，研究人员基于参与者的疾病（心血管疾病或脑血管疾病）进行亚组分析，使用随机效应模型探索研究间异质性的可能来源。为了计算 TyG 指数不同类别之间的线性剂量 - 反应关系，研究人员应用了 Greenland 和 Longnecker [19] 以及 Orsini 等人 [20] 提出的方法，该方法需要至少 3 个 TyG 指数类别的死亡病例数和调整后的效应量（优势比 ORs、相对风险 RRs 或风险比 HRs）。基于此方法，每个 TyG 指数类别中的暴露中点被视为每项研究的相关效应量。当暴露剂量以范围表示时，研究人员通过计算每个单一类别中最小值和最大值的平均值来确定中点。为了检测总体汇总结果是否可能受到特定研究的影响，研究人员通过逐一剔除研究进行敏感性分析。对于 Cheng 等人的研究 [21]，研究人员还根据报告的原始数据手动计算了未调整的效应量。同样，研究人员使用漏斗图的视觉检查进行发表偏倚检验，并通过 Egger 检验和 Begg 回归检验进行统计检验。如果发表偏倚的结果显著，研究人员进行剪补分析，以检测可能未发表的文章对汇总结果的影响。所有统计分析均使用 Stata 14 版（Stata Crop）进行。P 值 < 0.05 被认为具有统计学意义。

结果

1. 文献检索：研究选择的详细过程见图 1。在初步检索中，研究人员共识别出 1048 项研究。剔除重复和不相关研究后，剩余 30 项潜在符合条件的研究进行进一步评估。最后，通过全文评审，又排除了 11 项研究，原因如下：9 项研究报告的结局与本研究目的无关，1 项未评估 TyG 指数，1 项由?ayl?k 等人进行的研究 [22] 未提供足够数据。因此，最终荟萃分析纳入了 19 项独特的符合条件的队列研究 [4,10,15,16,21,23 - 36]。
2. 研究特征：表 1 显示了评估 TyG 与住院死亡率和 ICU 死亡率之间关联的纳入研究的特征。18 项研究的结局指标为住院死亡率 [4,10,15,16,21,30 - 36]，8 项研究的结局指标为 ICU 死亡率 [4,10,15,23,29,30,34,36]。在 42,525 名参与者中，纳入研究报告了 5233 例住院死亡病例和 1754 例 ICU 死亡病例。所有研究均纳入了男性和女性，年龄范围为 40 - 79 岁。5 项研究纳入了脑血管疾病患者 [10,15,16,30,31]，8 项研究针对心血管疾病（CVD）患者 [21,23,32 - 34]，2 项研究针对重症患者 [4,24]，还有个别研究分别针对首次住院和入住 ICU 的成年患者 [25]、败血症患者 [36]、严重发热伴血小板减少综合征患者 [35] 和肝移植受者 [26]。除两项研究 [27,31] 外，所有纳入研究均为回顾性设计。Chen 等人的研究 [16] 使用了两个不同的人群（非创伤性脑出血患者和脑梗死患者），因此研究人员将该研究视为有两个独立的效应量（Chen 等人 A 和 Chen 等人 B）。在纳入研究中，10 项使用了从重症监护医学信息库（MIMIC）提取的数据 [4,10,16,21,25,29,30,32,34,36]，3 项使用了 eICU 协作研究数据库的数据 [15,23,33]。此外，除 Cheng 等人的研究 [21] 外，所有纳入研究均对潜在混杂因素进行了调整，包括年龄、性别、吸烟状况、体重指数，以及一些常规风险因素，如饮酒、慢性病发病率、糖尿病、血脂异常、高血压和种族。总体而言，纳入研究主要来自中国（n = 6）[24,31,35] 和美国（n = 13）[4,10,15,16,21,23,25,29,30,36]。
3. 荟萃分析
   • TyG 指数与住院死亡率：18 项研究的 19 个效应量探讨了循环 TyG 指数与住院全因死亡率之间的关联。汇总分析显示，TyG 指数与住院死亡率之间存在显著正相关；即 TyG 指数每增加一个单位，住院死亡率风险增加 33%（RR = 1.33；95% CI：1.23，1.43）。然而，研究间存在高度异质性（Cochrane Q 检验，I2 = 90.3%；P < 0.001）（图 2）。同样，亚组分析显示，与脑血管疾病患者相比，TyG 指数与心血管疾病患者的住院死亡率风险之间的关联更强（组间异质性 P = 0.014）（图 3）。
   • TyG 指数与 ICU 死亡率：8 项研究评估了 TyG 指数与 ICU 全因死亡率之间的关联。总体而言，TyG 指数每增加一个单位，ICU 全因死亡率风险显著增加 45%（RR：1.45；95% CI：1.25，1.67）。Cochrane Q 检验结果显示研究间异质性较低（Cochrane Q 检验，I2 = 44.8%；P = 0.08）（图 4）。亚组分析显示研究间无显著异质性（组间异质性 P = 0.069）（图 5）。
   
   
4. 质量评估：表 2 显示了纳入研究的详细质量评估。8 项研究的质量评分为 9 分，1 项研究为 7 分，10 项研究为 8 分。因此，所有研究的总体质量被评为高质量。
5. 发表偏倚：尽管对 TyG 与住院死亡率关联研究的漏斗图进行视觉检查显示不对称，但 Begg 回归检验表明无显著发表偏倚（P = 0.11）。对于 ICU 死亡率，漏斗图检查和 Egger 回归检验显示存在可能的发表偏倚证据。因此，研究人员使用剪补法进行分析，结果显示添加缺失研究后总体效应量未发生变化（RR：1.31，95% CI：1.123，1.527）。
6. 敏感性分析：敏感性分析表明，TyG 与住院死亡率（95% CI：1.23，1.43）和 ICU 死亡率（95% CI：1.44，1.67）的总体关联不受单个研究的影响。

讨论

据研究人员所知，本研究首次汇总了先前研究的结果，对 TyG 指数与住院死亡率和 ICU 全因死亡率风险之间的关联进行了定量评估。研究结果显示，TyG 指数每增加一个单位，住院死亡率和 ICU 死亡率风险分别显著增加 33% 和 45%。由于原始研究在参与者方面存在异质性，除了应用随机效应模型外，研究人员还基于参与者的健康状况进行了亚组分析，以寻找异质性的来源。值得注意的是，亚组分析表明，与脑血管疾病患者相比，TyG 指数与心血管疾病患者的住院死亡率风险之间的关联更强。

这些结果表明，TyG 指数可作为重症患者风险分层和预后预测的有价值指标。在重症疾病中，代谢反应是机体适应性反应的重要组成部分，涉及多个器官系统，其中能量资源会转移到最需要的部位 [21]。机体触发多种机制以增加对重要组织的能量供应，包括刺激交感神经系统、释放垂体激素以及增加外周对合成代谢因子的抵抗 [37]。在代谢反应的早期阶段，碳水化合物的氧化显著增强，超过脂肪和蛋白质的氧化 [38]。随后，葡萄糖氧化减少，脂肪周转增加，肌肉和内脏蛋白质质量下降，导致消瘦 [39]。重症疾病引发的最终共同代谢途径包括不受控制的分解代谢以及对胰岛素等合成代谢信号的抵抗，这一过程旨在重新调整能量供应的优先级，优先将能量底物分配给重要组织，而非胰岛素依赖的器官 [40]。

TyG 指数已被广泛认为是一种可用且可靠的胰岛素抵抗（IR）替代指标，因为它无需检测胰岛素水平，可应用于所有个体，包括患者和健康受试者 [25]。同时，计算 TyG 指数所需的空腹甘油三酯和血糖水平在临床上易于获取 [16]。在最近发表的一项荟萃分析中，研究人员观察到阻塞性睡眠呼吸暂停患者的 TyG 指数显著高于健康受试者 [41]。此外，在一项涉及 6091 名患者的研究中，TyG 指数被报告为比胰岛素抵抗稳态模型评估（HOMAIR）更强的代谢综合征预测指标 [42]。

多项研究还探讨了 TyG 指数与心血管或脑血管疾病风险之间的关系 [11,43]。一项荟萃分析的结果表明，TyG 与脑血管疾病风险之间可能存在线性剂量 - 反应关联 [43]。同样，Khalaji 等人进行的另一项荟萃分析揭示了 TyG 指数与心力衰竭风险之间存在显著正相关 [44]。此外，Tao 等人的研究 [11] 表明，TyG 指数可作为 IR 的可靠替代指标，有助于心血管疾病（CVD）的风险分类和预后评估。然而，关于重症患者的数据有限。根据一项针对重症中风患者的研究，TyG 指数可预测住院和 ICU 死亡率 [15]。此外，Zhang 等人最近的一项研究报告称，基线 TyG 指数与重症冠心病患者的住院和 ICU 死亡率之间存在显著线性相关性 [34]。类似地，研究人员的研究结果表明 TyG 指数与住院死亡率和 ICU 死亡率之间存在线性剂量 - 反应关联。此外，亚组分析结果显示，与脑血管疾病患者相比，TyG 指数与心血管疾病患者的住院死亡率风险之间的关联更强。最近的流行病学研究表明，TyG 指数可作为心血管疾病风险以及心血管和脑血管疾病相关结局的独立预测指标 [23,45,46]。在本研究中，TyG 与心血管疾病的关联更强，这可能是由于该亚组的效应量更多（7 个对 6 个），且总参与者数量多于 “脑血管疾病” 亚组（20,347 名患者对 12,954 名患者）。

值得注意的是，ICU 患者通常面临不稳定和进行性疾病，败血症、休克或创伤等急性疾病的进展可导致应激性高血糖。因此，这种情况可能会影响 TyG 指数的诊断价值 [11]。此外，TyG 指数受多种因素影响，如种族和饮酒 [16]。由于本荟萃分析中大多数纳入研究使用基线 TyG 指数作为生物因素来预测死亡率，且