综述：攻克结直肠癌的新希望：从表观遗传学入手

　　

在全球范围内，结直肠癌（CRC）可谓是健康的一大 “劲敌”，给人们的生命带来了严重威胁。就拿 2023 年的美国来说，预计有超过 15 万人被诊断出患有结直肠癌。更让人担忧的是，虽然结直肠癌的发病率整体呈下降趋势，但在 55 岁以下人群中却有所上升，而且左侧肿瘤的比例明显增加。这一系列数据都在提醒着人们，必须要加快攻克结直肠癌的步伐。

目前，手术切除肿瘤是治疗结直肠癌的主要手段，术后还会配合化疗或放疗等辅助治疗。化疗药物有 5-氟尿嘧啶（5-FU）单药治疗，也有奥沙利铂（OX）、卡培他滨（CAP）、伊立替康（IRI）等联合治疗方案。然而，这些治疗方法并非十全十美，存在着不少弊端。比如，化疗会带来全身性毒性，患者容易出现恶心、呕吐等不适症状；治疗效果也不尽如人意，有部分患者对药物反应不佳；而且还会产生耐药性，使得治疗越来越困难。

除了治疗手段的不足，结直肠癌的发病原因也十分复杂。5%-10% 的病例与遗传因素有关，比如与林奇综合征相关的MLH1基因突变，会增加患病风险。而 90%-95% 的病例则和生活方式、环境因素紧密相连，比如吸烟、接触污染物、辐射、某些感染以及炎症性肠病等。一些药物，如激素疗法和特定化疗药物，若与放疗联合使用，还会增加患结直肠癌的长期风险。

从分子层面来看，结直肠癌的发生是遗传和表观遗传改变共同作用的结果。遗传突变会改变关键基因，而表观遗传修饰（如 DNA 甲基化、组蛋白修饰和非编码 RNA 作用）则在不改变 DNA 序列的情况下，影响基因表达。这些改变会导致细胞生长失控，最终形成肿瘤。

近日，伊朗国家基因工程与生物技术研究所（NIGEB）的研究人员在《Clinical Epigenetics》杂志上发表综述文章，介绍了用于结直肠癌治疗的表观遗传学工具和策略，包括单药治疗、联合化疗或免疫治疗。

表观遗传修饰机制

DNA 甲基化：在正常细胞中，DNA 甲基化能调节基因表达，主要发生在基因启动子区域的 CpG 岛。但在癌细胞中，这一调控系统被打乱，肿瘤抑制基因启动子区域的 CpG 岛常常出现高甲基化。这是由 DNA 甲基转移酶（DNMT）介导的，它会在胞嘧啶上添加甲基，阻碍转录因子结合，最终使肿瘤抑制基因沉默。同时，癌症中也存在基因组低甲基化的情况，会导致基因组不稳定。考虑到 DNA 甲基化在癌症中的重要作用，DNMT 抑制剂成为了有潜力的治疗药物。

RNA 甲基化：RNA 甲基化是转录后的一种修饰机制，其中 N6 - 甲基腺苷（m6A）在真核细胞的修饰过程中较为常见，影响着 RNA 的整个生命周期。近年来，随着 m6A 去甲基化酶（FTO、ALKBH5）的发现和测序技术（m6A-seq、MERIP-seq）的进步，这方面的研究取得了不少成果。研究人员希望进一步探索 RNA 甲基化修饰蛋白在生理和病理状态下的功能、表达和机制，以确定其在基础医学和临床医学研究中的重要性。

组蛋白修饰：在真核生物中，DNA 缠绕在组蛋白八聚体上形成核小体，组蛋白的 N端 和 C端尾巴可以进行多种修饰，如甲基化、乙酰化和磷酸化。这些修饰会影响染色质结构和基因表达。比如，组蛋白甲基转移酶 EZH2 和去甲基化酶 KDM6A 在消化系统癌症中经常发生改变。H3K27 的乙酰化增加与结直肠癌中促癌基因的过表达相关。组蛋白磷酸化则通常与基因表达激活有关，如结直肠癌组织中磷酸化 H2AX 的高表达与癌症的侵袭性有关。

非编码 RNA：非编码 RNA（ncRNA）虽然不能作为蛋白质合成的模板，但在基因调控和细胞分化等生物过程中至关重要。它们在基因调控的多个阶段发挥作用，还能影响染色质结构。在癌症中，ncRNA 的失调与肿瘤进展密切相关，比如 miR-34a 和 miR-138-5p 可以抑制肿瘤生长； lncRNA NALT1 促进细胞增殖和侵袭，lncRNA GAS5 则起到抑制作用。

表观遗传修饰由一系列酶动态调节。在癌症中，这些表观遗传调节因子的活性常常表现出异常。表观遗传“writer（写入者）” 能催化 DNA 或组蛋白的化学修饰，导致基因沉默；“reader（读取者）” 可以识别并结合特定的表观遗传标记，影响基因表达；“eraser（擦除者）” 则负责去除修饰。这些调节因子的表达或活性改变与肿瘤发生有关，因此，针对它们开发抑制剂成为了癌症治疗的新方向。

表观遗传药物（Epidrug）

谨慎推进表观遗传抑制剂的临床转化：随着对表观遗传机制的深入理解，针对表观遗传改变的治疗药物不断涌现。这些药物单独使用或与化疗、免疫疗法联合使用，都展现出了一定的潜力，比如可以增强抗肿瘤效果、克服耐药性、激活宿主免疫反应。不过，从临床前研究到临床试验，仍面临诸多挑战，如不同癌症类型的表观遗传改变存在异质性、药物可能存在脱靶效应、需要寻找预测生物标志物来筛选适合的患者等。目前，研究人员正在探索多种创新方法，比如使用 PROTAC（蛋白水解靶向嵌合体）选择性降解疾病相关的表观遗传蛋白，开发多靶点药物等。

结直肠癌治疗的 Epidrug：科学研究发现，聚焦表观遗传系统有助于提高结直肠癌患者的生存率。目前已经发现了许多与癌症相关的表观遗传机制，基于这些机制开发的表观遗传药物可以单独使用，也能与其他疗法联合。研究表明，DNA 甲基转移酶（DNMT）和组蛋白去乙酰化酶（HDAC）抑制剂与其他治疗方法联合使用，在体外和体内对结直肠癌细胞都有协同作用。此外，研究还发现了一些药物与表观遗传治疗的协同或拮抗作用，为临床实践提供了重要参考。

DNA 甲基转移酶抑制剂（DNMTi）：DNA 甲基化导致的基因沉默在结直肠癌的发生中起着关键作用，因此 DNMTi 成为了治疗结直肠癌的潜在药物。它可分为核苷类似物和非核苷类似物。核苷类似物如地西他滨（DEC）和阿扎胞苷（AZA），能通过不同机制抑制 DNA 甲基转移酶，使肿瘤抑制基因重新表达，还能重塑肿瘤微环境，增强免疫治疗效果，但长期使用可能会导致 DNA 突变和肿瘤复发。非核苷类似物虽然抗癌活性较弱，但细胞毒性也相对较低。

组蛋白去乙酰化酶抑制剂（HDACi）：HDACi 是一类具有潜力的抗肿瘤药物，通过调节组蛋白乙酰化水平影响基因表达。不同类型的 HDACi 作用机制和效果有所不同，比如羟肟酸类的伏立诺他（VRS）、瑞美司他（RES）等，能通过多种途径诱导癌细胞凋亡、抑制细胞增殖，但也存在腹泻、疲劳等副作用。在使用 HDACi 治疗时，需要谨慎考虑其选择性，以降低对正常组织的毒性。

其他表观遗传药物和天然产物：除了 DNMTi 和 HDACi，还有一些新的表观遗传治疗靶点，如抗 miR - 21 antagomirs、BET 蛋白家族抑制剂等，也在结直肠癌治疗中展现出一定的潜力。此外，一些天然产物，比如绿茶中的多酚成分 EGCG 和海绵中的 Psammaplin A（PSA），也具有调节表观遗传的作用。

联合疗法及相关研究

肿瘤细胞的表观遗传异常具有动态可逆性，这会导致肿瘤细胞不断进化，产生耐药性。因此，单独使用表观遗传修饰剂在结直肠癌晚期可能效果不佳。而将表观遗传药物与化疗药物或免疫疗法联合使用，则有可能增强治疗效果、降低耐药性。多项研究表明，不同药物联合使用可以通过多种机制发挥协同作用，如增加染色质对化疗药物的可及性、诱导癌细胞凋亡等。

例如，VRS 与帕诺比司他联合使用可诱导结肠癌细胞发生免疫原性细胞死亡（ICD）；5- 氮杂-2'-脱氧胞苷（5-AZA-DC）与丁酸钠（SB）联合放疗可增强 RKO 细胞系的放射敏感性；二硫苏糖醇（DSF）与 5-氟尿嘧啶（5-FU）联合使用可增强对结直肠癌细胞的凋亡诱导和毒性作用等。这些研究结果为联合疗法的临床应用提供了有力的支持。

表观遗传药物与癌症干细胞（CSC）

癌症干细胞（CSC）是导致癌症常规治疗失败的主要原因之一，它具有多种逃避化疗的机制。但研究发现，特定的表观遗传学药物可以调控 CSC。某些 miRNA 表达的改变与 CSC 的耐药性和上皮-间质转化（EMT）有关，而使用表观遗传修饰剂可以针对 CSC 的干性特征，降低其对化疗的耐药性，为癌症治疗提供了新的策略。

改善内源性抗肿瘤反应：表观遗传改变会影响肿瘤免疫发生和免疫细胞功能，帮助癌细胞逃避免疫系统的监视。研究发现，通过抑制表观遗传改变的分子可以影响免疫细胞功能，在癌症治疗中发挥重要作用，这为癌症免疫治疗开辟了新的领域。

联合疫苗治疗癌症：目前，联合疗法不断涌现，包括免疫检查点阻断、疫苗和其他免疫治疗药物。癌症免疫治疗可分为被动免疫治疗和主动免疫治疗，其中肽疫苗可以引发有效的抗肿瘤 T 细胞反应。虽然最初的肽疫苗单药治疗效果有限，但新一代的多肽鸡尾酒、合成长肽或杂交肽疫苗与其他疗法联合使用，在多种癌症治疗中展现出了潜力，包括结直肠癌。

增强 CAR-T 细胞免疫疗法的潜力：癌症干细胞能够逃避免疫系统的攻击，是癌症治疗的一大难题。而CAR-T 细胞疗法是一种很有前景的治疗方法，将其与表观遗传化合物联合使用，可以针对 CSC 的独特特征进行靶向治疗。表观遗传重编程可以调节 CAR-T 细胞的分化状态，增强其浸润和持久性，避免其耗竭。研究还发现，miR-153 和 miR-448 可以抑制结直肠癌模型中 IDO1 的表达，增强 CAR-T 细胞的杀伤能力。

不过，目前的表观遗传治疗也面临着一些阻碍。DNMT 抑制剂虽然能使病情缓解，但很难彻底根除癌症，而且存在细胞毒性、副作用大、成本高以及耐药机制不明等问题。HDACi 也有局限性，比如脱靶毒性，癌细胞对其产生耐药性的机制也较为复杂。此外，表观遗传药物与靶点的相互作用复杂，肿瘤具有异质性，药物输送到靶组织也存在困难。

总的来说，这篇文章深入探讨了表观遗传修饰在结直肠癌中的作用机制，以及基于此开发的表观遗传药物和联合疗法的潜力。虽然目前的研究还存在一些问题，但为未来结直肠癌的治疗指明了方向。研究人员需要进一步开发更具特异性和疗效的表观遗传药物，深入了解肿瘤微环境对癌症表观基因组的影响，寻找有效的生物标志物来预测治疗反应和耐药性，从而实现个性化治疗。相信在不久的将来，随着研究的不断深入，结直肠癌的治疗将会取得重大突破，为患者带来更多的希望。