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为解决南亚人群 2 型糖尿病（T2D）遗传机制不明等问题，相关研究人员开展 T2D 相关基因变异研究。发现特定家庭中罕见变异（RVs）富集且多基因风险评分（PRS）低。该研究为 T2D 防治提供新视角，值得科研读者一读。
在全球范围内，糖尿病尤其是 2 型糖尿病（T2D），正逐渐成为一个严重的健康威胁。它就像一个潜伏在人群中的 “健康杀手”，悄无声息地影响着无数人的生活。T2D 是一种多因素代谢紊乱疾病，和环境、生活方式以及遗传因素都有关系。想象一下，遗传因素就像是每个人与生俱来的 “健康密码”，环境和生活方式则像是外界的 “干扰信号”，它们相互交织，共同影响着我们是否会患上 T2D。
近年来，T2D 的患病率在非欧洲族裔人群中持续上升，这让全球的医学研究者们十分担忧。其中，南亚人群患 T2D 的风险比欧洲人高出许多，印度更是 T2D 的 “重灾区”。据估计，2019 年印度就有 7700 万人患有糖尿病，预计到 2045 年这个数字将超过 1.34 亿。而且，南亚人患 T2D 的时间比欧洲人要早 10 - 12 年，并且在更低的体重指数（BMI）时就会发病。这一系列数据让我们不禁思考，为什么会出现这样的差异呢？传统的 T2D 风险因素和现有的基因研究却无法解释这背后的原因。
与此同时，科学家们一直在努力寻找 T2D 的遗传密码。全基因组关联研究（GWAS）已经发现了 400 多个与 T2D 相关的常见基因变异或区域，然而这些发现却存在不少问题。它们对 T2D 风险的解释力有限，每个风险等位基因的优势比仅在 1.05 到 1.30 之间，加起来也只能解释不到 10% 的 T2D 遗传变异。就好比拼图只拼上了很小的一部分，还有大片的空白等待填补。虽然多基因风险评分（PRS）在预测欧洲人患某些疾病的风险上取得了一定成果，但在不同族裔群体中却面临挑战，缺乏数据以及在非欧洲族裔中的适用性问题，让它在识别高风险个体时有些 “力不从心”。
更让人困惑的是，之前在亚洲印度人 T2D 的 GWAS 研究中发现的常见变异信号，在锡克族家庭中并没有得到验证。一些锡克族家庭尽管 T2D 负担很重，但基于广泛的 T2D GWAS 研究得出的 PRS 却很低。这就像是在寻找宝藏的路上，突然迷失了方向。这些矛盾的现象促使研究人员思考，是不是 GWAS 区域中隐藏的罕见变异（RVs）在影响着这些家庭患 T2D 的风险呢？为了揭开这个谜团，来自相关研究机构的研究人员开展了深入研究，并在《Nature Communications》上发表了题为 “Rare variants in MODY and other genes contribute to type 2 diabetes in Asian Indian families” 的论文。他们发现，在一些 T2D 负担较高的家庭中，存在非编码 RVs 在少数主要已知基因（包括 MODY 基因）以及多基因易感性相关基因中的富集现象，而且这些家庭的 T2D 多基因风险评分（PRS）较低。这一发现为理解 T2D 的遗传机制提供了新的线索，对于开发新的治疗方法和预防策略具有重要意义。
在这项研究中，研究人员运用了多种技术方法来探索 T2D 的遗传奥秘。首先是靶向测序技术，他们对 300 名锡克族个体的 10 个 T2D 相关基因区域进行了测序，就像是拿着 “放大镜” 仔细观察这些基因区域的细微变化。其次，使用了基因分型技术，对不同队列的个体进行基因分型，以确定基因变异情况。此外，还运用了生物信息学分析工具，评估变异的致病性、预测其功能后果等，这些工具就像是 “智能助手”，帮助研究人员解读复杂的基因数据。
下面让我们来看看具体的研究结果。在 “旁遮普锡克族的发现和复制分析” 方面，研究人员对 6437 名个体进行了研究，其中 300 名进行了靶向测序，6137 名参与了验证研究。研究发现了许多与 T2D 表型共分离的 RVs，这些 RVs 存在于 T2D 相关基因和已知的 MODY 基因中，比如 KCNJ11、ABCC8 和 HNF4A 基因。在一些家庭中，携带这些基因变异的个体患 T2D 的风险明显增加。例如，在 Ped 36 家庭中，HNF4A 基因的一个变异（rs150373196；G > A）所有携带者都患有 T2D，而且这个变异只在这个家庭中发现。在 KCNJ11 基因上的一个罕见错义变异（rs41282930；Ser385Cys）在四个家庭中出现，携带这个变异的非 T2D 个体也存在葡萄糖耐量受损的情况。
研究人员还发现，不同家庭的 RVs 负荷存在差异。有些家庭，如 Ped 36，检测到大量来自多个 MODY 基因的变异，而且 RVs 与 T2D 的相关性在不同基因中有所不同，HNF4A 基因在 Ped 36 家庭中与 T2D 的相关性最高。同时，在 SLC38A11 基因中也发现了一些与 T2D 相关的 RVs，比如在 Ped 180 家庭中，两个新的错义变异（rs139693718 和 rs140708593）的所有携带者都患有 T2D。
然而，并非所有与 T2D 共分离的 RVs 在无关的复制队列中都能检测到与 T2D 的显著关联。这可能是因为这些变异非常罕见，需要更大的样本量才能检测到关联。就好比在大海里捞针，样本量不够大，很难发现那根 “针” 与目标的联系。通过基因中心分析，研究人员发现 HNF4A 基因变异对 T2D 的 RV 负担贡献最大，其次是 KCNJ11/ABCC8 基因，新基因 SLC38A11 也显示出对 T2D 的一定影响。
在评估内含子 RVs 对基因功能和调控的影响时，研究人员发现 ABCC8 基因中的一个内含子 RV（rs117727754）会抑制转录因子 Pax4、Sp1 和 Nf - κβ 的活性，并且通过 DNA 下拉实验和免疫染色证实了这种抑制作用，还发现该变异会导致 ABCC8 与 NCR3LG1 基因形成染色质环。HNF4A 基因中的一个内含子 RV（rs150373196）则会影响多个转录因子的活性，并与其他基因形成染色质环。
最后，研究人员比较了 T2D 患病率高且 RV 负担高的家庭与其他人群的 PRS，发现这些家庭的大多数成员在 PRS<sub>AI</sub>和 PRS<sub>EU</sub>模型中 PRS 负担都较低。这表明这些家庭的 T2D 可能不是由常见变异决定的，而是由其他因素，比如 RVs，这一发现挑战了传统的 T2D 遗传观念。
在讨论部分，研究人员对这些结果进行了深入分析。他们发现，在研究的基因中，大多数在三个已知基因（HNF4A、ABCC8 和 KCNJ11）中发现的 RVs 与少数家庭的 T2D 有关。虽然之前有研究表明 MODY 基因可能与成人 T2D 表型重叠，但它们在 T2D 中的作用还没有被充分了解。ABCC8 和 KCNJ11 基因编码的蛋白质是 ATP 敏感钾（K<sub>ATP</sub>）通道的亚基，它们的变异会影响胰岛素分泌，这可能是携带这些基因 RVs 的家庭患 T2D 的原因之一。
此外，研究还发现了两个新的可能与 T2D 相关的基因 SLC38A11 和 ANPEP。SLC38A11 基因中的变异与 T2D 表型相关，并且它可能参与氨基酸跨膜转运活动，但具体机制还不清楚。ANPEP 基因与 T2D 的关联在之前的研究中也有报道，研究人员在锡克族和阿加瓦尔族家庭中发现了该基因的一个超罕见错义变异，而在其他两个南印度族裔中该变异是单态的，这体现了不同族裔之间的基因差异。
研究中还发现内含子 RVs 对转录因子的影响与 T2D 的发病机制有关。例如，ABCC8 基因中的内含子 RV 会抑制与胰岛素分泌和糖尿病血管并发症相关的转录因子活性，HNF4A 基因中的内含子 RV 则会影响与糖异生相关的转录因子活性。
这项研究虽然取得了重要成果，但也存在一些局限性。研究只关注了少数 GWAS 位点，缺少人类基因组其他部分和其他已确认的 GWAS 基因的 RVs 信息。而且，RVs 信息在不同队列中的覆盖程度不同，复制分析中使用的插补 SNP 也可能影响结果。尽管如此，研究结果仍然表明，非编码 RVs 在某些 T2D 家庭的发病中起着重要作用，暗示了一种寡基因遗传模式。未来需要通过全基因组测序对这些家庭进行更深入的评估，这将有助于改善疾病分类，推动个性化医学的发展，为 T2D 的风险预测和治疗提供更有效的方法。就像为 T2D 的研究点亮了一盏新的明灯，指引着后续研究的方向。
