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为解决LRRK2 p.Arg1067Gln 变异体致病性不明问题，马来西亚、新加坡和中国大陆研究人员开展相关研究，发现该变异体应重新归类为致病性变异。这一成果助力精准诊断与治疗，推荐科研读者阅读。
在医学研究的广阔领域中，帕金森病（Parkinson’s disease，PD）一直是备受关注的焦点。帕金森病是一种常见的神经退行性疾病，给患者的生活带来了极大的困扰。其中，单基因形式的帕金森病更是吸引了众多科研人员的目光，像由LRRK2基因相关的帕金森病（LRRK2-PD），它是全球范围内最常见的单基因帕金森病类型。
目前，针对LRRK2 -PD 的研究取得了不少进展，比如LRRK2激酶抑制的研究和试验正在不断推进，这为治疗帕金森病带来了新的希望。然而，问题也接踵而至。在LRRK2基因中，存在着大量的变异体，其中许多变异体的致病性尚不明确，被归类为意义不明的变异（variants of uncertain significance，VUS）。这些 VUS 在遗传学研究中代表性不足的人群中更为常见，这不仅使得我们难以准确判断患者的病情，也加剧了全球医疗资源分配的不平等。就好比在一片未知的迷雾森林里，医生和患者都迷失了方向，不知道这些变异究竟是朋友还是敌人。
为了拨开这片迷雾，来自马来西亚、新加坡和中国大陆的研究人员决心深入探索。他们在《npj Parkinson’s Dis》期刊上发表了一篇名为 “Reclassification of the LRRK2 p.Arg1067Gln variant as pathogenic in Parkinson’s disease” 的论文。经过一系列的研究，他们得出了重要结论：LRRK2 p.Arg1067Gln 变异体（以下简称 p.Arg1067Gln 变异体）应该从意义不明的变异重新归类为导致LRRK2 -PD 的致病性变异。这一结论就像在黑暗中点亮了一盏明灯，为帕金森病的诊断和治疗带来了新的曙光。
这项研究的意义重大。准确判断变异体的致病性，对于临床遗传检测结果的解读至关重要。它能帮助医生更精准地诊断病情，为患者提供更有针对性的治疗方案。而且，随着遗传学指导的疗法（如LRRK2激酶抑制剂）进入 3 期临床试验，了解不同LRRK2变异体的致病性，对于患者的选择和分层具有关键意义，就像为患者找到了最适合他们的 “钥匙”，能够打开治愈疾病的大门。
那么，研究人员是如何得出这一结论的呢？他们运用了多个关键技术方法。首先是文献回顾和数据库搜索，通过在 PubMed 和 MDSGene PARK-LRRK2数据库中查找相关信息，全面了解 p.Arg1067Gln 变异体的研究现状。其次，利用多种基因检测平台，对马来西亚、新加坡和中国大陆的大量帕金森病样本进行检测，寻找携带该变异体的患者。还通过实验对携带变异体患者的外周血单核细胞进行分析，以及在细胞过表达系统中研究变异体对LRRK2激酶活性的影响。
下面让我们详细看看研究的具体结果。
- 马来西亚帕金森病先证者的发现：研究的契机是在一位马来西亚华裔早发性帕金森病患者（PD-3402）身上发现了 p.Arg1067Gln 变异体。这位患者在 45 岁时就出现了症状，病情较为复杂，不仅有运动波动和异动症，还存在一些不典型症状，如向上凝视障碍。经过基因检测，发现了这个此前被认为是 VUS 的变异体。这就像是在大海里捞出了一颗神秘的 “珍珠”，研究人员开始顺着这条线索深入探索。
- 更多变异体携带者的识别和风险评估：研究人员并没有满足于这一个发现，他们继续深入研究。通过系统的文献回顾，他们找到了 11 位此前报道过的携带 p.Arg1067Gln 变异体的帕金森病患者。然后，在自己的研究样本中，又发现了 9 位华裔帕金森病先证者和 2 位临床受累的家庭成员携带该变异体。对这些患者的临床数据进行分析后发现，他们的平均发病年龄为 53.9±14.3 岁，部分患者有家族病史。通过与正常人群数据库对比，发现该变异体在东亚帕金森病患者中显著富集，优势比达到 8.0，满足了 ACMG（美国医学遗传学与基因组学学会）PS4 标准中关于致病性 “强” 证据的要求。就好像是发现了一个隐藏在人群中的 “致病密码”，这个密码在东亚人群中更为常见。
- 变异体的功能评估：为了进一步了解这个变异体的作用，研究人员对其进行了功能评估。他们通过检测患者外周血单核细胞中LRRK2底物 Rab10 的磷酸化水平，发现携带 p.Arg1067Gln 变异体的患者，其 Rab10 磷酸化水平比健康志愿者高约 2 倍，这表明LRRK2激酶在体内被激活。在 HEK293 细胞过表达实验中也得到了类似的结果，该变异体导致的LRRK2依赖性 Rab10 磷酸化水平比野生型高约 2 倍，甚至比常见的 p.Gly2019Ser 变异体还要高。这就好比给LRRK2激酶装上了一个 “加速器”，让它的活性大大增强。
- 变异体对LRRK2结构的影响预测：研究人员还从结构层面探究了 p.Arg1067Gln 变异体的影响。LRRK2的 Arg1067 残基高度保守，位于富含亮氨酸重复（Leucine Rich Repeat，LRR）结构域。通过对最新的低温电子显微镜（Cryo-EM）研究分析，发现该变异体可能影响LRRK2的非活性和活性构象，进而影响其催化活性。这就像是改变了LRRK2的 “形状”，从而影响了它的正常功能。
综合研究结果和讨论，研究人员明确指出 p.Arg1067Gln 变异体能够激活LRRK2激酶途径活性，无论是在患者的体内细胞还是在体外的细胞过表达系统中都得到了验证。而且，基于功能数据和患者中的富集情况，该变异体满足 ACMG PS3 标准中关于致病性 “强” 证据的要求，应该被重新归类为致病性变异。这一结论为帕金森病的临床诊断和治疗提供了重要依据，尤其是在东亚人群中，未来的帕金森病基因检测策略应包括对该变异体的筛查。同时，由于该变异体对蛋白质功能的影响比 p.Gly2019Ser 更显著，携带该变异体的患者也应被纳入针对LRRK2激酶过度活跃的新疗法临床试验中。这项研究不仅解决了一个长期以来困扰医学界的难题，也为未来帕金森病的研究和治疗指明了方向，就像为帕金森病研究的大厦添上了一块重要的基石，让我们离攻克帕金森病这个难题又近了一步。
