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为解决肺腺癌免疫治疗获益患者少、缺乏精准预测标志物的问题，广西医科大学第一附属医院的研究人员开展肺腺癌免疫细胞浸润模式研究，得出 ICI 评分可预测预后及指导免疫治疗的结果，极具临床指导意义，推荐阅读。
肺癌，这个全球范围内的 “健康杀手”，一直是医学领域的重点研究对象。其中，肺腺癌（LUAD）又是肺癌中最常见的类型，占所有肺癌病例的 60%。尽管医学在不断进步，但晚期肺腺癌患者的 5 年总生存率（OS）仍低于 15%，主要原因是诊断时往往已经处于晚期，而且治疗手段有限。
免疫疗法的出现，曾让人们看到了新的希望。它就像给免疫系统注入了 “战斗力量”，能激活免疫系统，识别并消灭肿瘤细胞，在多种癌症治疗中都展现出了显著疗效。可是，现实却给这份希望泼了冷水。在肺腺癌治疗中，只有一部分患者能从免疫疗法中获益，而且现有的生物标志物，比如 PD - L1 表达、效应 T 细胞干扰素（IFN） - γ 基因特征、肿瘤突变负荷（TMB）、微卫星不稳定性高（MSI - H）和外泌体等，虽然能在一定程度上指导免疫治疗的临床应用并预测生存获益，但它们并不完美，无法精准地预测肺腺癌免疫治疗的效果。这就好比拿着一把不太精准的钥匙，想要打开治疗肺腺癌的 “大门”，总是差了那么一点。
肿瘤微环境（TME），这个肿瘤细胞生长的 “小世界”，里面包含了各种免疫细胞亚群的浸润，对肿瘤的生长、转移、复发以及治疗反应都有着重要影响。免疫细胞浸润（ICI）模式更是和肺腺癌免疫治疗的效果以及患者的预后息息相关。不过，目前肺腺癌的免疫细胞浸润模式还不明确。这一系列问题，就像一团团迷雾，笼罩在肺腺癌治疗的道路上，让医生和研究人员们急切地想要找到突破的方向。
为了拨开这些迷雾，广西医科大学第一附属医院的研究人员在《Heliyon》期刊上发表了一篇名为《Characterization of the immune cell infiltration patterns in lung adenocarcinoma to facilitate immunotherapy》的论文。他们经过一系列研究，得出了一个重要结论：ICI 评分可以作为肺腺癌独立预后预测和定制免疫治疗的有效指标。这一发现，就像是在黑暗中找到了一盏明灯，为肺腺癌的治疗带来了新的希望。它可以帮助医生更准确地判断患者的预后情况，为患者制定更个性化的免疫治疗方案，意义重大。
研究人员在开展这项研究时，运用了几个关键的技术方法。首先，他们从多个数据库，如 TCGA - LUAD、GEO 等，下载了 RNA 测序数据和相关临床数据。接着，使用 “CIBERSORT” 算法和 “ESTIMATE” 算法，对肺腺癌样本的基因表达谱进行分析。然后，通过共识聚类、差异基因分析、降维等操作，构建了 ICI 评分。最后，利用多种统计分析方法，对数据进行深入挖掘，探究各种因素之间的关系。
下面我们来看看具体的研究结果。
1. ICI 景观在 LUAD 的 TME 中
研究人员用 “CIBERSORT” 和 “ESTIMATE” 算法计算每个肺腺癌样本的 ICI、免疫评分和基质评分。根据 1155 个样本的 ICI 模式，通过无监督聚类，把肺腺癌病例分成了 3 个不同的 ICI 亚型（A - C）。从生存差异来看，这 3 个亚型有明显区别，比如 ICI 簇 A 的患者生存优势更明显，中位生存时间是 6 年，这个亚型中记忆静止 CD4? T 细胞、单核细胞等免疫细胞的浸润水平升高；ICI 簇 B 的中位生存时间是 4.8 年，该亚型中 CD8 T 细胞等免疫细胞比例较大；而 ICI 簇 C 的预后最差，中位生存时间只有 4 年，这个亚型中的调节性 T 细胞、幼稚 B 细胞等免疫细胞的表达明显更高。此外，研究人员还评估了 3 个关键免疫检查点相关基因（PD - 1、CTLA4 和 LAG3）的水平，发现它们在 ICI 簇 B 中上调，在 ICI 簇 A 中下调。这就像是不同的免疫细胞 “阵营” 在不同的亚型中发挥着不同的作用，影响着患者的生存情况。
2. 识别免疫基因亚组
研究人员通过差异表达分析，用 R 软件的 “limma” 包来展示不同免疫表型的潜在生物学特征。经过对 122 个差异表达基因（DEGs）的无监督聚类，把 1155 例肺腺癌病例分成了基因簇 A 和 B。其中，与基因簇正相关的基因被认为是 ICI 基因特征 A，反之则是基因特征 B。GO 富集分析显示，这两个基因簇在生物学过程上有明显差异。生存分析表明，基因簇 B 的预后更好。进一步分析发现，基因簇 B 的免疫评分更高，其活化的 NK 细胞等免疫细胞密度更高；基因簇 A 则富含浆细胞、幼稚 B 细胞等免疫细胞。而且，基因簇 B 中 CTLA - 4、PD - 1 和 LAG3 的表达水平更高。这说明基因簇 B 的患者可能更能激发抗癌免疫反应，从免疫治疗中获益。
3. ICI 评分的构建
基于 ICI 基因特征 A 和 B，研究人员用主成分分析（PCA）计算得分，从而得到 ICI 评分来评估肺腺癌患者的预后。根据 X - tile 软件得到的最佳临界值，把所有样本分为高 ICI 评分组和低 ICI 评分组。结果发现，高 ICI 评分组包含整个基因簇 B，预后更好；低 ICI 评分组包含基因簇 A，生存结果较差。在高 ICI 评分组中，11 个免疫检查点相关基因和免疫激活相关基因明显高表达。基因集富集分析（GSEA）显示，高 ICI 评分组在免疫激活和药物代谢相关的信号通路中显著富集，低 ICI 评分组则在细胞周期和 DNA 修复通路中富集。用 Kaplan - Meier 绘图仪评估发现，高 ICI 评分的患者总生存率更好，在多个数据集上都验证了这一结果。这就表明 ICI 评分真的可以用来预测肺腺癌患者的预后。
4. ICI 评分与体细胞变异的关系
肿瘤基因组突变产生的新抗原对免疫治疗来说是个 “好帮手”，高 TMB 也被认为是预测癌症免疫治疗效果的有前景的生物标志物。研究人员比较了高、低 ICI 评分亚组的 TMB 值，发现低 ICI 评分患者的 TMB 值显著更高，且 ICI 评分与 TMB 呈负相关。生存分析表明，高 TMB 的患者总生存率更好。进一步分层生存分析发现，无论 TMB 状态如何，高 ICI 评分的患者生存情况都更好，这说明 ICI 评分可以独立于 TMB 预测肺腺癌的预后。研究人员还评估了不同 ICI 评分患者的肺腺癌体细胞突变分布，这为分析免疫检查点阻断治疗中的 ICI 成分和基因突变相关机制提供了新方向。
5. ICI 评分在 LUAD 预后中的意义
为了验证 ICI 评分能否预测不同临床特征患者的预后，研究人员进行了分层分析。根据性别、年龄、分期等临床特征分组后发现，ICI 评分与肿瘤分期呈负相关，与年龄呈正相关，女性患者的 ICI 评分更高。这意味着 ICI 评分越高，肿瘤可能处于越早的阶段，预后也就越好。生存曲线分析也表明，ICI 评分有可能用于预测肺腺癌的预后。
在讨论部分，研究人员再次强调，免疫疗法虽然在肺腺癌治疗中有一定效果，但只有少数患者能从中受益，所以治疗前预测患者对免疫疗法的反应非常关键。他们通过分析 1155 例患者的 ICI 评分，把肺腺癌样本分为 3 个 ICI 簇，发现预后较差的病例中某些免疫细胞和基质评分更高，预后较好的病例中则有其他免疫细胞和免疫评分更高，这和之前的研究结果相符，说明机体原本的免疫反应对免疫治疗有积极影响。而且，研究还发现不同的 ICI 基因簇有不同的免疫细胞富集特征和免疫检查点基因表达水平，这表明基因簇 B 的患者可能更适合免疫治疗。此外，高 ICI 评分与良好的预后相关，还与免疫激活和药物代谢相关信号通路的富集有关。不过，研究也存在一些局限性，比如算法的准确性依赖于输入数据的质量，研究结果在其他患者群体中的普遍性还需要进一步研究。
总的来说，这项研究深入分析了肺腺癌的 ICI 景观，构建的 ICI 评分可以作为有效的预后生物标志物，帮助医生更准确地预测患者的预后情况，为制定个性化的免疫治疗策略提供了重要依据，对未来肺腺癌的临床治疗有着重要的指导意义。虽然研究还有一些不足，但它为后续的研究指明了方向，相信在未来，随着研究的不断深入，肺腺癌的治疗一定会取得更大的突破，为更多患者带来希望。
