叶酸功能化UiO-66-NH2负载顺铂增强乳腺癌和卵巢癌细胞凋亡及抗增殖效应的机制研究

本研究针对顺铂(CIS)临床应用的毒副作用和靶向性不足问题，开发了叶酸(FA)修饰的金属有机框架(MOF)纳米载体UiO-66-NH2-CIS-FA，通过pH响应释放和受体介导内吞实现肿瘤特异性递送。实验证实该载体在MDA-MB-231和A2780细胞中显著上调BAX/P53表达，下调BCL2/CCND1/CDK4通路，诱导细胞周期阻滞和ROS生成，其IC50较游离CIS降低50%以上，为靶向化疗提供了新策略。

　　

在癌症治疗领域，顺铂(CISplatin, CIS)作为经典化疗药物虽疗效显著，却面临两大难题：一是全身毒性导致的严重副作用，二是肿瘤微环境复杂性导致的药物递送效率低下。尤其对于三阴性乳腺癌(MDA-MB-231)和卵巢癌(A2780)这类缺乏激素受体靶点的恶性肿瘤，开发精准递送系统迫在眉睫。

伊斯兰阿扎德大学帕兰德分校的研究团队创新性地将目光投向金属有机框架(Metal-Organic Framework, MOF)材料。这类由金属节点与有机配体构成的晶态多孔材料，以其超高比表面积和可功能化特性成为药物载体的理想选择。研究人员选择锆基UiO-66-NH₂作为载体核心，通过氨基修饰增强生物相容性，并利用叶酸(Folic Acid, FA)受体在癌细胞过度表达的特性构建靶向系统，最终在《Heliyon》发表突破性成果。

研究采用溶剂热法合成UiO-66-NH₂，通过物理吸附装载CIS后以酰胺键偶联FA。关键技术包括：傅里叶变换红外光谱(FT-IR)验证结构，动态光散射(DLS)分析粒径，透射电镜(TEM)观察形貌；MTT法检测细胞毒性，流式细胞术分析凋亡/周期，实时荧光定量PCR(qRT-PCR)检测BAX/BCL2等基因表达；DCFDA探针检测活性氧(ROS)水平。

材料表征与药物释放

制备的UiO-66-NH₂-CIS-FA粒径236.2±6.74 nm，多分散指数(PDI)0.208，载药率达71.52%。酸性环境(pH 5.4)下80%药物在72小时内释放，符合肿瘤微环境特性。X射线衍射(XRD)显示31.66°处CIS特征峰，证实成功装载。

体外抗肿瘤效应

在MDA-MB-231和A2780细胞中，UiO-66-NH₂-CIS-FA的IC₅₀分别为116.33μg/mL和37.52μg/mL，较游离CIS降低30%-70%。正常成纤维细胞(HFF)存活率>76%，显示良好安全性。

分子机制解析

• 凋亡诱导：流式检测显示A2780细胞晚期凋亡率达54.48%，伴随BAX表达上调3.5倍，BCL2下调60%

• 周期阻滞：sub-G1期细胞比例增加至55.59%，CCND1/CDK4表达显著抑制

• ROS风暴：DCF荧光强度增强35倍，氧化应激加速癌细胞死亡

靶向优势验证

FA修饰使载体通过受体介导内吞高效进入癌细胞，电镜可见纳米颗粒聚集在细胞膜凹陷处。对照组未修饰载体在正常细胞中摄取量降低82%。

这项研究开创性地将MOF材料学优势与肿瘤生物学特性相结合：

1. 锆基框架的酸碱稳定性突破传统载体在生理环境易降解的限制

2. FA靶向实现"生物导弹"式精准打击，减少正常组织毒性

3. pH/ROS双重响应释放机制模拟肿瘤微环境特征

尤为重要的是，该策略为克服三阴性乳腺癌治疗困境提供新思路——通过纳米载体替代传统激素靶向，且叶酸受体靶向可扩展至肺癌、脑瘤等多种恶性肿瘤。研究人员指出，下一步将开展体内药效评价，并探索MOF载体与免疫治疗的协同效应。

^*注：原文中所有实验数据均经过三重生物学重复，统计学显著性标记P<0.05