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为解决腺样囊性癌（ACC）病因及发病机制不明的问题，嘉兴市浙江新安国际医院等单位的研究人员开展 GLUT1 对 ACC 影响的研究，发现抑制 GLUT1 和自噬可抑制 ACC 细胞增殖。推荐科研读者阅读，以了解该疾病潜在治疗靶点123。
在医学领域，腺样囊性癌（Adenoid Cystic Carcinoma，ACC）是个让人头疼的 “小恶魔”。它虽然比较罕见，却常常 “隐藏” 在人体的大、小唾液腺，泪腺，鼻窦这些地方，甚至乳腺、皮肤、生殖器也不放过。由于它的 “藏身之处” 比较隐蔽，头颈部的 ACC 在早期很难被发现，症状不典型。一旦被发现，往往已经出现了神经侵犯、局部复发和远处转移，患者的预后情况很不好。目前，手术是主要的治疗方式，但即便有了新的靶向疗法，患者的 5 年生存率依旧没有明显提高。这背后的主要原因，就是人们对 ACC 的病因和发病机制了解得还不够多，所以对它的研究就显得尤为重要。
与大多数恶性肿瘤一样，ACC 所处的生理环境是缺氧的，就像是一个 “缺氧的小世界”。在这个环境里，癌细胞为了生存，会通过一种叫做 Warburg 效应的方式进行代谢适应，疯狂地摄取葡萄糖。而葡萄糖转运蛋白 1（Glucose Transporter-1，GLUT1）在癌细胞摄取和转运葡萄糖的过程中，起着至关重要的作用。许多研究都表明，在恶性肿瘤里，GLUT1 的高表达与肿瘤的各种不良行为以及对治疗的抵抗有关。就拿 ACC 来说，之前的研究对 GLUT1 表达的重要性结论不一，有的研究检测到 GLUT1 在 ACC 中的低表达，有的则发现它与 ACC 的复发相关，还有研究检测到其在多数 ACC 中有表达，并与肿瘤生物学行为有关。这些矛盾的结果，可能是因为研究的病例数较少，对 ACC 的病因和发病机制也不够了解。
同时，自噬（细胞内的一种自我降解过程，能帮助细胞维持生存和代谢平衡 ）也参与到肿瘤的发生、发展以及对放化疗的抵抗中。在 ACC 患者中，自噬相关基因与肿瘤的发生有关，还能作为判断预后的指标，抑制自噬甚至可以提高 ACC 的化疗敏感性。在其他肿瘤研究中发现，GLUT1 可以通过自噬促进癌细胞的生长和迁移，但 GLUT1 在 ACC 中到底起什么作用，还没有人研究过。
为了弄清楚这些问题，嘉兴市浙江新安国际医院耳鼻喉科等单位的研究人员在《Heliyon》期刊上发表了一篇名为《Proliferation and migration inhibition of adenoid cystic carcinoma cells through autophagy suppression via GLUT1 knockdown》的论文。研究发现，缺氧会通过上调 GLUT1 的表达来促进 ACC 的进展，而抑制 GLUT1 的表达和自噬，无论是在体外还是体内，都能有效地抑制 ACC 细胞的增殖。这一研究成果为 ACC 的治疗提供了新的思路和潜在的治疗靶点，意义重大。
在这项研究中，研究人员用到了几个关键的技术方法。首先是细胞实验相关技术，通过对 ACC 细胞系 SACC83 和 SACC-LM 进行培养，运用 siRNA 转染技术来改变细胞中 GLUT1 的表达水平，之后使用 Cell Counting Kit-8 assay、克隆形成实验、流式细胞术、Transwell 实验等，分别检测细胞的增殖、凋亡、迁移和侵袭能力。其次是蛋白检测技术，利用蛋白质免疫印迹（Western blotting）来分析细胞和组织中 GLUT1、LC3、p62 等蛋白的表达情况。另外，还进行了动物实验，建立 ACC 的小鼠模型，观察抑制 GLUT1 表达和使用自噬抑制剂氯喹（CQ）对肿瘤生长的影响。
下面我们来详细看看研究结果：
- 缺氧对 ACC 细胞的影响：研究人员将 SACC83 和 SACC-LM 细胞分别放在正常和缺氧条件下培养，结果发现，缺氧条件下的细胞活力、增殖、迁移和侵袭能力都显著增强，而凋亡却减少了。同时，Western blotting 分析和免疫荧光检测表明，缺氧条件下，细胞中 GLUT1 的表达明显增加。这就像是缺氧给 ACC 细胞打了一针 “兴奋剂”，让它们变得更加活跃，同时还上调了 GLUT1 的表达12。
- GLUT1 siRNA 对 ACC 细胞的作用：为了探究 GLUT1 的具体作用，研究人员用 GLUT1 siRNA 处理处于缺氧条件下的 ACC 细胞。结果发现，GLUT1 的表达被显著抑制，细胞的糖酵解活动也受到抑制，葡萄糖摄取和乳酸分泌都减少了。而且，细胞的活力下降，克隆形成能力减弱，凋亡增加，迁移和侵袭能力也受到抑制。这说明 GLUT1 siRNA 就像一个 “刹车”，能够抑制缺氧条件下 ACC 细胞的生长和转移34。
- GLUT1 siRNA 对自噬的影响：研究人员发现，与正常条件下的细胞相比，缺氧条件下 SACC83 和 SACC-LM 细胞的自噬水平明显升高，表现为 LC3II/I 比值升高，p62 表达降低。而用 GLUT1 siRNA 处理后，自噬水平显著降低，LC3 puncta 聚集体的数量也减少了。这表明 GLUT1 siRNA 不仅能抑制细胞生长和转移，还能抑制缺氧诱导的自噬56。
- GLUT1 siRNA 和 CQ 联合作用对 ACC 细胞的影响：研究人员将 GLUT1 siRNA 和自噬抑制剂 CQ 联合使用，发现与单独使用 GLUT1 siRNA 或 CQ 相比，联合处理对 ACC 细胞的增殖、自噬、克隆形成、迁移和侵袭的抑制作用更强，细胞凋亡也显著增加。这说明两者联合就像一对 “黄金搭档”，能更有效地抑制缺氧条件下 ACC 细胞的生长和转移78。
- GLUT1 shRNA 和 CQ 联合作用对体内肿瘤生长的影响：在动物实验中，研究人员建立了 ACC 细胞系的小鼠异种移植模型，给小鼠分别注射慢病毒 GLUT1 shRNA、CQ 或者两者联合使用。结果发现，联合处理对体内 ACC 细胞的生长抑制作用最强，肿瘤组织出现大面积坏死，细胞密度降低，凋亡细胞数量增加，Ki67 表达受到抑制。而且，联合处理对自噬的抑制作用也更强。这表明在动物体内，抑制 GLUT1 表达和自噬联合起来，同样能有效地抑制 ACC 肿瘤的生长910。
综合研究结果和讨论部分来看，这项研究明确了 GLUT1 在 ACC 细胞中的重要作用。缺氧会让 GLUT1 的表达增加，进而促进 ACC 细胞的生长、迁移和侵袭，同时抑制细胞凋亡。而 GLUT1 介导的糖酵解和自噬在这个过程中起着关键作用。此外，研究还发现，抑制 GLUT1 表达和自噬联合起来，无论是在体外细胞实验还是体内动物实验中，都能显著抑制 ACC 细胞的生长。这一研究为 ACC 的治疗提供了新的理论依据和潜在的治疗策略，未来或许可以通过开发针对 GLUT1 和自噬的药物，为 ACC 患者带来新的希望。不过，目前的研究还存在一些局限性，比如研究的病例数有限，未来还需要更多的研究来进一步验证这些发现，并探索更有效的治疗方法。
