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为解决 HSPC 转 CRPC 难以精准预测及缺乏有效生物标志物的问题，大连医科大学附属第二医院研究人员开展 CSRP1 与 HSPC 进展关系的研究。结果发现 CSRP1 可作预测指标，该研究对指导 PCa 个性化治疗意义重大，值得科研读者一读。
在男性健康的领域里，前列腺癌（Prostate Cancer，PCa）可是个 “狠角色”。它是全球男性中第二常见的恶性肿瘤，也是癌症相关死亡的第五大 “元凶”。在中国，随着前列腺特异性抗原（Prostate-Specific Antigen，PSA）筛查的普及和人口老龄化，PCa 的发病率和死亡率自 2012 年起就一路飙升。
对于局部晚期或转移性 PCa 患者，雄激素剥夺疗法（Androgen Deprivation Therapy，ADT）联合雄激素受体阻滞剂往往是初始治疗方案。这套组合拳一开始效果还不错，可时间一长，问题就来了 —— 激素敏感性前列腺癌（Hormone-Sensitive Prostate Cancer，HSPC）几乎不可避免地会发展成去势抵抗性前列腺癌（Castration-Resistant Prostate Cancer，CRPC）。一般来说，5 年内，几乎所有 HSPC 患者都会对 ADT 产生耐药性，预后相当糟糕，只有约 5% - 10% 的患者在开始 ADT 治疗后能活过 10 年。
PCa 具有很强的异质性，临床表现从 “温和” 到 “凶猛” 各不相同。从 HSPC 发展到 CRPC 的时间在患者之间差异很大，可这个关键的过渡期却没得到足够的研究。一些重要的临床试验表明，提前知道 HSPC 患者多久会发展成 CRPC，能极大地影响治疗策略。要是能早点发现、及时干预，对患者的治疗肯定有帮助。所以，现在急需一种准确的预测方法，找出那些短期内有进展为 CRPC 风险的 HSPC 患者，这样医生就能制定更个性化的随访计划，优化治疗方案，提高患者的生存率。
半胱氨酸和甘氨酸丰富蛋白 1（Cysteine- and Glycine-Rich Protein 1，CSRP1）所属的 LIM 结构域蛋白超家族，在脊椎动物和无脊椎动物中都高度保守。近年来，CSRP1 在癌症研究领域逐渐受到关注，它和泌尿生殖系统肿瘤关系密切。不过，虽然对 CSRP1 在多种癌症中的研究有了不少进展，但它在 HSPC 中的具体作用还没被完全弄清楚，这就像拼图里缺失的关键一块，亟待补上。
为了填补这块知识空白，大连医科大学附属第二医院的研究人员在《BMC Cancer》期刊上发表了题为 “Low expression of CSRP1 promotes the progression of hormone-sensitive prostate cancer to castration-resistant prostate cancer and is a potential prognostic biomarker” 的论文。研究发现，CSRP1 的表达水平对 HSPC 的进展有显著影响，低表达的 CSRP1 会促进 HSPC 向 CRPC 发展，它可以作为预测疾病进展的生物标志物，帮助医生为患者制定更个性化的临床管理和决策策略，给 HSPC 患者带来更精准有效的治疗希望。
在这项研究中，研究人员用到了不少关键技术方法。他们整合分析了多个公共数据库的数据，像从 GSE2443、GSE35988 和 TCGA-PRAD 数据集里获取相关信息。利用生物信息学分析，像 limma、WGCNA 等方法来筛选差异表达基因，构建共表达网络。还进行了蛋白质组学分析，对患者的组织样本进行处理和检测。此外，通过免疫组织化学（Immunohistochemistry，IHC）分析来验证 CSRP1 表达与患者预后的关系，构建列线图模型评估疾病进展风险。在细胞和动物实验方面，培养 PC3 和 LNCaP 前列腺癌细胞进行转染、凋亡和迁移实验，还利用裸鼠进行移植瘤实验 。
下面来看看具体的研究结果：
- 综合筛选 CRPC 相关基因：研究人员对 3 对 CRPC 手术标本和对应的未治疗 HSPC 活检样本进行蛋白质组学分析，鉴定出 7393 个蛋白质组和 7298 个蛋白质型蛋白质。通过分析 GSE2443 数据集和蛋白质组学数据，找到了 1263 个和 521 个差异表达分子，其中 CSRP1 和肌动蛋白 γ1（ACTG1）等是核心基因。
- 加权基因共表达网络分析确定关键模块：运用 WGCNA 方法对 GSE35988 队列中的差异表达基因进行分析，确定了软阈值，划分出不同的共表达模块。这就像是给基因们分了不同的 “小组”，方便研究人员了解它们的关系。
- CSRP1 低表达是 HSPC 进展为 CRPC 的因素：研究发现 GSE2443、GSE35988 和蛋白质组学数据中，下调的差异基因交集是 CSRP1。通过 TCGA-PRAD 数据库发现，CSRP1 低表达组患者的无病生存期更差，而且 CSRP1 在前列腺肿瘤组织中的表达明显低于正常组织。对相关基因模块的 KEGG 和 GO 分析表明，CSRP1 与细胞黏附分子、细胞运动调节等有关。
- CSRP1 抑制 LNCaP 细胞生长并增加细胞对雄激素剥夺疗法的敏感性：研究人员构建了 PC3/CSRP1、LNCaP-CSRP1 和 LNCaP/CSRP1 细胞系。体外实验显示，CSRP1 过表达抑制 PC3 细胞活力、促进细胞凋亡、降低迁移能力；CSRP1 敲低则促进 LNCaP 细胞活力、抑制细胞凋亡、增加迁移能力 。体内实验也表明，CSRP1 过表达能抑制 LNCaP 肿瘤生长，延缓肿瘤进展为 CRPC 的时间。
- CSRP1 是与去势抵抗转化相关的新型 HSPC 预后因素：对 175 例 HSPC 患者的活检标本进行 IHC 分析，根据 CSRP1 表达将患者分为阳性和阴性组，两组患者预后有显著差异。研究人员构建了包含年龄、Gleason 评分、转移情况和 CSRP1 表达的列线图模型，该模型在预测 HSPC 进展方面表现良好，比仅基于 Gleason 评分和转移情况的临床模型更准确。
综合研究结果和讨论部分来看，这项研究意义重大。研究人员通过多组学方法、体外和体内实验，全面验证了 CSRP1 在 HSPC 向 CRPC 进展中的关键作用。CSRP1 作为一种潜在的生物标志物，有可能改变临床医生对 HSPC 患者的治疗方式。它能让医生更准确地评估患者的疾病进展风险，提前为高风险患者制定更积极的治疗方案，比如更早开始或加强治疗，这符合精准医学的发展趋势。不过，研究也存在一些局限性，比如样本量较小且来自单一医疗中心，患者治疗方案相对局限。未来还需要更大规模、多中心的研究来进一步验证这些发现，探索 CSRP1 与其他生物标志物联合应用的价值，以及它在不同治疗方案下的作用。相信随着研究的深入，CSRP1 能为 HSPC 患者带来更多的希望，让他们在对抗癌症的道路上走得更稳、更远。
