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为解决 HIV-1 精英控制机制不明的问题，研究人员开展了关于 TEs 在 ECs 中作用的研究。结果发现 ECs 的 TE 表达谱独特且存在异质性，KZNFs 或参与调控。该研究为理解 HIV-1 控制机制和开发新疗法提供方向，值得科研读者一读。
在人类与 HIV - 1（人类免疫缺陷病毒 1 型）这场旷日持久的战斗中，虽然抗逆转录病毒疗法（ART）已经取得了一定成效，但全球仍有大量的 HIV - 1 感染者，2022 年新增感染人数就超过 130 万。目前，人们迫切希望找到有效的疫苗和治愈方法，也有一些令人鼓舞的案例，比如部分感染者通过特定的治疗似乎实现了治愈，还有一些 “精英控制者”（ECs），他们在未接受抗逆转录病毒治疗的情况下，能维持血浆病毒血症检测不到的状态。
然而，ECs 的这种神奇能力背后的分子机制却一直是个谜。虽然之前的研究已经发现细胞介导的免疫、HLA - B 区域等与病毒控制有关，也对 ECs 的病毒储存库有了一定了解，但对于他们为何能如此有效地控制病毒复制，仍缺乏全面且深入的认识。
为了揭开这个谜团，研究人员将目光投向了转座子元件（TEs）。TEs 是基因组中的 “小调皮”，它们可以在基因组中四处 “跳跃”，虽然大多数已经失去了这种活性，但仍有不少保留了转录和调控能力，在宿主基因调控，尤其是先天免疫基因调控方面发挥着重要作用。于是，研究人员猜测，TEs 或许在 ECs 控制 HIV - 1 的过程中扮演着关键角色。
基于这样的疑问，研究人员展开了深入研究，并在《Genome Biology》期刊上发表了题为 “Transposable elements may enhance antiviral resistance in HIV - 1 elite controllers” 的论文。研究发现，ECs 的 CD4? T 细胞中转座子元件（TEs）的表达谱与健康对照组（HCs）、接受抗逆转录病毒治疗的 HIV - 1 感染者（PLWH - on - ART）以及病毒血症进展者（VPs）都截然不同。而且，ECs 存在显著的转录组异质性，可分为四个功能不同的簇。此外，研究还揭示了特定 TE 家族的表达变化可能通过影响附近抗病毒基因的表达，增强对 HIV - 1 的免疫反应，而 KZNFs（KRAB - 锌指蛋白）则可能是调控 TEs 表达的重要因素。这一研究为理解 HIV - 1 的控制机制提供了新的视角，也为开发针对性的治疗干预措施开辟了新途径。
研究人员为了开展这项研究，用到了几个关键的技术方法。他们从公开数据库挖掘了不同人群的 RNA - Seq 数据，包括 ECs、HCs、PLWH - on - ART 和 VPs，通过对这些数据的处理和分析来研究基因和 TEs 的表达情况。同时，利用 ATAC - Seq 数据来探究染色质的可及性，以此了解 TEs 的调控活性。还对 ECs 的 RNA - Seq 样本进行聚类分析，确定不同的 ECs 亚群。此外，通过整合多组学数据，寻找具有潜在顺式调控功能的 TE - 基因对。
下面来详细看看研究结果：
- ECs 的（逆转录）转录组与众不同：研究人员分析了 ECs 和 HCs 激活的 CD4? T 细胞的 RNA - Seq 数据，发现 ECs 中与 HIV - 1 进入相关的因子（如 CCR2/3/5/6 和 CXCR4 受体）表达较低，而多个 HLA 基因以及一些限制因子编码基因和促炎因子的转录水平较高，这与之前认为增强的先天免疫有助于 ECs 限制 HIV - 1 的观点相符。同时，ECs 中差异表达的 TE 家族主要是灵长类特异性的，如 SVA 和 LTR/ERV 元件，这些元件已知含有复杂的顺式调控序列。为了验证这些差异不是因为 HIV - 1 的存在与否，研究人员又将 ECs 与 PLWH - on - ART 进行比较，还对比了未经治疗的 ECs 和未接受治疗的 VPs，结果都表明 ECs 具有独特的（逆转录）转录组特征。此外，研究人员发现 ECs、VPs 和 HCs 的免疫细胞组成存在差异，ECs 的 TE 表达模式与 Th2 祖细胞最为相似，但又有其独特之处。
- CD4? T 细胞可分为四个功能不同的簇：研究人员在分析中发现 ECs 的转录组存在异质性，于是整合两个先前发表的 RNA - Seq 数据集，对更多 ECs 进行分析。通过无监督聚类，他们发现 ECs 的 CD4? T 细胞可以分为四个不同的簇，这些簇不是由研究来源、参与者队列、遗传血统或 CD4? T 细胞亚型组成所决定的。功能分析表明，每个簇都有独特的基因本体和途径富集，并且表达不同的 HIV - 1 促进和抗病毒因子 “鸡尾酒”。同时，研究还证实这些基因表达特征与病毒血症无关。
- 限制因子表达或由更易接近的逆转录元件驱动：研究人员利用配对的 ATAC - Seq 和 RNA - Seq 数据集，发现 ECs 中一些 TE 位点的染色质可及性增加，这些位点附近的基因与细胞激活、细胞因子产生和免疫反应调节有关。例如，GPR35、GSDMD、TECPR1、GBP2、GBP5 和 HCP5 等抗病毒基因在 ECs 中表达较高，且它们的附近都有染色质可及性增加的 TE 元件，这表明这些基因的上调可能是由附近 TEs 的顺式调控活性增加所驱动的。
- EC 簇的特征是特定 TE 家族的表达增加：研究人员假设不同的 EC 簇中 TE 家族的表达存在差异，通过对 RNA - Seq 数据集的分析，他们发现每个 EC 簇都有独特的 TE 表达谱。Cluster 1 高表达年轻的 LINE1 家族，Cluster 2 高表达 LTR7/HERVH 和 MER41B，Cluster 3 高表达 LTR12C，Cluster 4 高表达 HERVL40。而且，大多数 TE 家族的染色质可及性与其 RNA 表达谱相关。此外，基于 TE 位点表达的重新聚类结果与基于基因和 TE 家族表达的聚类结果高度一致，但也显示出更复杂的特征，这表明需要更深入的研究来全面了解 TE 表达的复杂性。
- ECs 中可变的 TE 表达可能由 KZNFs 介导：研究人员猜测 KZNFs 可能参与调控 ECs 中 TEs 的差异表达，通过对 EC 样本转录组的成对相关性分析，他们发现不同的 EC 簇存在独特的 KZNF - TE 表达反相关模式，多个 KZNFs 的表达与它们已知靶向的 TE 家族呈显著反相关，并且这些 KZNFs 在 ECs 中的表达低于 VPs。此外，研究人员还发现转录激活因子也可能对 TE 家族的差异表达有贡献，这表明免疫相关转录因子的差异表达可能与 KZNFs 的抑制活性共同作用，导致 ECs 中 TE 表达和调控活性的变化。
在研究结论和讨论部分，研究人员提出了一个初步模型：在 ECs 中，一些 KZNFs 的表达降低，使得作为抗病毒基因启动子或增强子的 TEs 的顺式调控活性增加，从而提高了先天免疫基因和限制因子的基础表达，增强了对 HIV - 1 的抵抗力。不过，这个模型还需要进一步的实验验证。
这项研究具有重要意义。它揭示了 TEs 在 HIV - 1 精英控制中的潜在作用，为理解 HIV - 1 控制机制提供了新的视角。同时，研究发现的 ECs 转录组异质性以及不同簇的特征，有助于更深入地了解 ECs 的多样性，为未来开发个性化的治疗策略提供了依据。此外，研究还强调了 KZNFs 在调控 TEs 中的重要作用，为进一步研究基因调控机制和开发针对 HIV - 1 的治疗干预措施开辟了新途径。虽然目前的研究还存在一些局限性，比如样本数量有限，但它为后续研究指明了方向，有望推动 HIV - 1 治疗领域的进一步发展。
