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为解决 HIV-1 精英控制机制不明的问题，相关研究人员开展了转座子元件（TEs）与 HIV-1 精英控制关系的研究。结果发现 ECs 的 TE 表达谱独特且可分四簇。该研究为理解病毒控制机制提供新视角，值得科研读者一读。
在艾滋病（AIDS）的研究领域，人类免疫缺陷病毒 1 型（HIV-1）始终是一个巨大的挑战。目前，全球约有 3900 万人感染 HIV-1，尽管抗逆转录病毒药物疗法（ART）已广泛应用，但 2022 年仍有超过 130 万新感染病例。在这场与 HIV-1 的斗争中，有一群特殊的感染者 —— 精英控制者（ECs），他们如同拥有特殊 “护盾” 的战士，在未接受抗逆转录病毒治疗的情况下，能够将血浆病毒血症维持在检测不到的水平。然而，他们仅占 HIV-1 感染者的不到 0.5%。
科学家们一直试图揭开 ECs 控制病毒的神秘面纱，此前的研究发现，细胞介导的免疫和 HLA-B 区域等是病毒控制的主要决定因素，特定的 HLA 等位基因，如 HLA-B*5701 等，与免疫缺陷的延迟发作有关 。同时，自然杀伤（NK）细胞受体相关的先天免疫反应以及体液免疫，也被认为在精英控制中发挥作用。此外，研究还发现 ECs 的原病毒库与其他感染者不同，完整的原病毒序列在人类基因组中的位置特殊，多位于着丝粒卫星 DNA 或 19 号染色体上的 KZNF 基因中，而缺陷原病毒则常位于允许基因表达的常染色质区域。
尽管已经取得了这些进展，但我们对 ECs 控制病毒复制的分子机制仍知之甚少。特别是转座子元件（TEs，可在宿主基因组中复制并插入不同位置的 DNA 元件 ）在这一过程中的作用，几乎还是一片空白。TEs 虽然大多失去了转座活性，但许多仍具有转录活性和调节能力，能够影响宿主基因的表达，包括与先天免疫相关的基因。那么，TEs 是否在 ECs 对 HIV-1 的控制中发挥着重要作用呢？这成为了科学家们亟待解决的问题。
为了探寻答案，相关研究人员在《Genome Biology》期刊上发表了题为 “Transposable elements may enhance antiviral resistance in HIV-1 elite controllers” 的论文。研究发现，ECs 的 CD4? T 细胞中转座子元件（TEs）的表达谱与健康对照者（HCs）、接受抗逆转录病毒治疗的 HIV-1 感染者（PLWH-on-ART）和病毒血症进展者（VPs）明显不同。ECs 存在显著的转录组异质性，可分为四个功能不同的簇，每个簇都有独特的基因和 TE 表达谱。而且，某些 TE 位点的染色质可及性变化与先天免疫基因表达的改变相关，这可能是通过 KZNF 蛋白的差异表达来调控的。这些发现为理解 HIV-1 的控制机制提供了新的视角，也为开发针对 HIV-1 治疗的靶向干预措施开辟了新途径。
在这项研究中，研究人员运用了多种技术方法来深入探究 TEs 与 HIV-1 精英控制之间的关系。他们首先从已发表的研究中挖掘了来自 EC、HC、PLWH-on-ART 和 VP 个体的免疫细胞 RNA-Seq 数据集，通过对这些数据的处理和分析，研究人员得以观察不同人群的基因和 TE 表达情况。同时，他们还利用了 ATAC-Seq 技术，该技术能够测量染色质的可及性，帮助研究人员了解 TEs 所在区域的染色质状态变化。此外，研究人员通过整合这些多组学数据，构建了 TE - 基因对，并进行了基因集富集分析等操作，以确定 TEs 与基因表达之间的潜在调控关系。
下面让我们详细看看研究人员都有哪些重要发现：
- EC 的（逆转录）转录组与其他人群不同：研究人员分析了 EC 和 HC 激活的 CD4? T 细胞的 RNA-Seq 数据，发现 EC 和 HC 之间基因和 TEs 的差异表达幅度相似，最大 log?倍数变化可达 ±10 。在差异表达的基因中，ECs 中促进 HIV-1 进入的因子（如 CCR2/3/5/6 和 CXCR4 受体 ）表达较低，而多个 HLA 基因以及一些限制因子编码基因（如 IFIT 和 IFITMs ）和促炎因子（如 STAT1、IRF8 ）的转录水平升高。在 TEs 方面，灵长类特异性 TEs，如 SVA 和 LTR/ERV 元件等差异表达最为明显。为了进一步验证这些差异，研究人员还将 ECs 与 PLWH-on-ART 以及未接受治疗的 ECs 和未接受治疗的 VPs 进行了比较，结果表明 ECs 具有独特的（逆转录）转录组特征，其特定免疫反应基因和 TEs 水平较高。此外，研究人员通过对免疫细胞组成的分析发现，ECs 的免疫细胞组成与其他人群不同，且其 TE 表达模式与 Th2 祖细胞最为相似。
- EC 的 CD4? T 细胞可分为四个功能不同的簇：在研究过程中，研究人员发现 ECs 的转录组存在明显的异质性。为了深入探究这种异质性，他们整合了两个先前发表的 CD4? T 细胞亚型的 RNA-Seq 数据集，并对数据进行了无监督聚类分析。结果发现，ECs 的转录组可分为四个不同的簇。这些簇并非由研究来源、参与者队列或遗传血统驱动，也不能仅由 CD4? T 细胞亚型组成来解释。功能分析表明，每个簇都有独特的基因本体和通路富集，并且表达不同的 HIV-1 促病毒和抗病毒因子。例如，簇 2 的特点是 HIV-1 共受体 CCR5 和 CXCR4 表达相对较低，而限制因子 HCP5 和 APOBECs 等表达较高；簇 3 和 4 则至少有一种限制因子（如 IFITM1、IFITM2、IFITM3、GBP2、GBP5 等 ）的表达水平明显高于簇 1 和 2。此外，研究人员还发现，这些基因表达特征与病毒血症无关。
- EC 中限制因子的表达可能由更易接近的逆转录元件驱动：鉴于 TEs 在病毒感染时可直接调节干扰素刺激基因的表达，研究人员利用配对的 ATAC-Seq 和 RNA-Seq 数据集，研究了 TE 表达和顺式调控活性与先天免疫基因表达变化之间的关系。他们创建了 TE - 基因对列表，发现这些基因主要参与细胞激活、细胞因子产生和免疫反应调节等过程。例如，GPR35、GSDMD 和 TECPR1 等抗病毒基因在 ECs 中表达较高，且其侧翼的 MER41 元件与 STAT1 和 STAT5 结合，染色质在 ECs 中更易接近；GBP2 和 GBP5 基因的转录水平在 ECs 中也适度但显著升高，其 LTR12C 衍生的启动子在 ECs 中染色质更易接近；HCP5 基因的表达与 ECs 中其 ERV3-16 衍生启动子的可及性相关。这些例子表明，ECs 中一些 HIV-1 限制因子和其他抗病毒基因的上调可能是由附近控制其表达的 TEs 的顺式调控活性增加所驱动的。
- EC 簇的特征是特定 TE 家族的表达增加：基于某些 TE 位点的顺式调控活性可能增强 ECs 中抗病毒基因表达的想法，研究人员分析了定义四个 EC 簇的 RNA-Seq 数据集中 TE 转录水平。结果发现，每个 EC 簇都有独特的 TE 表达谱。例如，簇 1 的特征是人类基因组中最年轻的 LINE1 家族（L1HS、L1PA2、L1PA3 ）高表达；簇 2 的特点是 LTR7/HERVH 和 MER41B 高表达；簇 3 以 LTR12C 高表达为标志；簇 4 则表现为 HERVL40 高表达。研究人员还分析了 TE 家族表达与染色质可及性之间的关系，发现大多数 TE 家族的平均染色质可及性与 RNA 表达谱相关。此外，通过仅使用位点水平的 TE 表达对 EC 样本进行重新聚类，发现基于 TE 位点的簇与基于基因和 TE 家族表达的簇具有较高的一致性，但每个簇都有独特的表达 TE 位点模式。
- EC 中 TE 表达的差异可能由 KZNFs 介导：研究人员推测，KRAB 含锌指蛋白（KZNFs）可能参与调节 ECs 中 TEs 的差异表达和可及性。为了验证这一假设，他们进行了成对相关性分析，发现不同的 EC 簇具有独特的反相关 KZNF-TE 表达模式，多个 KZNFs 的表达与其已知靶向的 TE 家族呈反相关，且这些 KZNFs 在 ECs 中的表达明显低于未接受治疗的 VPs。此外，研究人员还发现，转录激活因子也可能在 ECs 中特定 TE 家族的差异表达中发挥作用，免疫相关转录因子（TFs）的差异表达可能与 KZNFs 的抑制活性协同作用，导致 ECs 中 TE 表达和 cis - 调控活性的变化。
总的来说，这项研究提出了一个可测试的模型，即 TEs 通过改变 CD4? T 细胞中宿主免疫基因的表达，成为有助于 HIV-1 精英控制的调节因子，而 KZNFs 则是这些活动的重要控制者。该研究为理解病毒控制的分子机制提供了新的视角，KZNFs 作为常常专门调节特定 TE 家族的单拷贝基因，有望成为操纵 TEs 用于研究和治疗的有吸引力的靶点，为开发针对 HIV-1 治疗的靶向干预措施开辟了新途径。不过，研究也存在一定的局限性，比如可用的 EC 个体组学数据较少，限制了研究人员对转录组聚类与参与者元数据之间关系的探索。此外，研究中观察到的相关性还需要进一步的实验验证，以明确因果关系。未来的研究可以通过更大规模、更多样化的 EC 队列，以及高分辨率的技术方法，如长读长 RNA-Seq 等，深入探究 TEs 和 KZNFs 在 HIV-1 感染中的作用，进一步完善我们对 HIV-1 控制机制的理解，为攻克艾滋病这一全球性难题带来新的希望。
