血浆蛋白 SMAD2 和 CREB3L4 竟与前列腺癌风险密切相关，为防治带来新曙光

为解决前列腺癌病因不明、血浆蛋白与前列腺癌关系不清的问题，研究人员开展血浆蛋白对前列腺癌风险影响的研究。结果发现 SMAD2、CREB3L4 等蛋白与前列腺癌风险相关。该研究为前列腺癌防治提供新靶点，值得科研人员一读。

　　

前列腺癌是男性群体中极为常见的一种癌症，在所有恶性肿瘤里，它的发病率位居第二。早期前列腺癌患者的预后相对较好，5 年生存率能超 99%，可一旦病情发展到晚期或出现转移，生存率便会急剧下降，其总体死亡率在男性癌症死因中排第五位，给社会带来了沉重的负担。

目前，虽然已经发现肥胖、饮食、炎症、年龄和家族史等因素与前列腺癌风险存在关联，但前列腺癌的病因依旧是个未解之谜。此前有研究提出，循环蛋白水平或许和前列腺癌风险有关，不过相关研究数量有限，且大多是基于观察性设计，很容易受到反向因果关系和混杂因素的干扰。要想用随机对照试验去探究数千种蛋白质与前列腺癌之间的联系，也是不现实的。

为了深入探究前列腺癌的发病机制，寻找潜在的治疗靶点，提高患者的预后水平，作者[第一作者单位] 的研究人员在《期刊原文名称》上发表了《论文原文标题》这篇论文。研究人员通过孟德尔随机化（MR）分析发现，血浆中的 SMAD2 和 CREB3L4 等蛋白质在前列腺癌的发生中起着重要作用，这一成果为前列腺癌的防治提供了新的潜在靶点。

研究人员在此次研究中，主要运用了以下几种关键技术方法：

1. 孟德尔随机化分析：利用遗传变异作为工具变量，来模拟随机对照试验，以此评估血浆蛋白对前列腺癌风险的因果效应，有效减少反向因果关系和混杂因素的影响。
2. 使用特定数据集：从之前的研究中获取了 7141 个条件独立的顺式蛋白定量性状位点（cis - pQTL）变异，这些变异与 1925 种血浆蛋白相关，同时还获取了顺式表达定量性状位点（cis - eQTL）变异数据 。研究中用到了前列腺癌协会小组（PRACTICAL）联盟和 FinnGen 联盟的全基因组关联研究（GWAS）汇总数据。
3. 统计分析方法：运用 Wald 比率、固定效应逆方差加权（IVW）法、MR - Egger 和加权中位数法等进行统计分析，并通过荟萃分析来综合不同数据集的结果，判断研究结果的稳健性。

下面让我们一起来看看具体的研究结果：

1. 基因预测的血浆蛋白与前列腺癌的关系：研究人员首先在 PRACTICAL 数据集中评估了由 cis - pQTLs 预测的血浆蛋白水平对前列腺癌的因果效应。结果发现，4 种基因预测的血浆蛋白（CREB3L4、HDGF、SERPINA3、GNPNAT1）与前列腺癌风险增加呈正相关，而 5 种基因预测的血浆蛋白（TNFRSF6B、GSK3A、EIF4B、CLIC1、SMAD2）则与前列腺癌风险降低显著相关。随后，在 FinnGen 联盟的数据集中进行重复验证时发现，在 PRACTICAL 数据集中使前列腺癌风险增加的 4 种蛋白里，CREB3L4、HDGF 和 SERPINA3 依旧有显著影响；而在使风险降低的 5 种蛋白里，GSK3A 和 CLIC1 与前列腺癌不再具有显著关联。不过，CREB3L4、HDGF、SERPINA3、TNFRSF6B、EIF4B 和 SMAD2 这 6 种蛋白在两个数据集中因果效应的显著性和方向保持一致，凸显了它们在前列腺癌发生中的重要性。
2. 荟萃分析结果：研究人员对 PRACTICAL 和 FinnGen 数据集的因果估计进行了荟萃分析。结果显示，在使前列腺癌风险增加的蛋白中，CREB3L4 和 HDGF 存在显著异质性，采用随机效应模型进行合并分析，SERPINA3 则采用固定效应模型。最终发现，基因预测的这些蛋白水平与前列腺癌之间均存在显著的因果关联。具体而言，基因预测的 CREB3L4 水平每增加 1 个标准差，前列腺癌风险显著增加（OR = 1.260，95% CI：1.164 - 1.364，p值 < 0.0001）；基因预测的 SMAD2 水平每增加 1 个标准差，前列腺癌风险显著降低（OR = 0.710，95% CI：0.578 - 0.873，p值 = 0.001） 。此外，HDGF、SERPINA3、TNFRSF6B 和 EIF4B 也都对前列腺癌风险有显著影响。
3. 共定位分析结果：研究人员对荟萃分析中确定的 6 种蛋白进行了共定位分析，以此判断所发现的关联是否受到连锁不平衡的影响。结果显示，SMAD2（PH4 = 0.87）和 TNFRSF6B（PH4 = 0.99）有很强的共定位支持，HDGF（PH4 = 0.73）和 SERPINA3（PH4 = 0.61）有中等程度的共定位支持，而 CREB3L4（PH4 = 0）和 EIF4B（PH4 = 0）则未得到共定位分析的支持。
4. 基因表达与前列腺癌的关系：研究人员进一步探究了 CREB3L4、HDGF、SERPINA3、TNFRSF6B、EIF4B 和 SMAD2 的基因表达与前列腺癌风险之间的关联，他们以这些基因的 cis - eQTL 作为工具变量进行分析。结果发现，基因预测的 SMAD2 表达每增加 1 个标准差，在 PRACTICAL 联盟中，前列腺癌风险显著降低（OR = 0.799，95% CI：0.721 - 0.884，p值 = 1.59×10??）；在 FinnGen 联盟中同样有显著关联（OR = 0.745，95% CI：0.612 - 0.906，p值 = 0.003），经随机效应荟萃分析后，该关联依然一致（OR = 0.787，95% CI：0.719 - 0.861，p值 = 1.00×10??） 。基因预测的 CREB3L4 表达每增加 1 个标准差，在 PRACTICAL 和 FinnGen 联盟中，都显著增加了前列腺癌风险，固定效应模型荟萃分析结果也与之相符。然而，对于 TNFRSF6B 和 SERPINA3，没有可用的 eQTL 作为工具变量。对于 HDGF 和 EIF4B 基因表达，在两个数据集中，它们对前列腺癌风险的因果效应并不显著。

在讨论部分，研究人员指出，此次大规模蛋白质组孟德尔随机化分析确定了多种与前列腺癌风险增加或降低相关的血浆蛋白，并且在两个大型数据集上进行了验证，还通过评估基因表达的因果效应以及共定位分析进一步验证了结果的稳健性。

其中，SMAD2 作为 TGF - β 下游信号传导的核心转录因子，参与细胞增殖、凋亡和分化等多种过程，在前列腺癌等多种癌症中发挥着重要作用。已有研究表明，它能介导 TGFβ 诱导的前列腺上皮细胞凋亡和基因表达，沉默 Smad2 会导致细胞恶性转化。

CREB3L4 是一种能与内质网膜结合的蛋白，在前列腺癌中高表达，尤其在恶性前列腺细胞中更为明显。它受雄激素调节，能够促进雄激素受体（AR）与靶基因结合，增加前列腺特异性抗原（PSA）等靶基因的表达，进而推动前列腺癌细胞的增殖。

HDGF 是一种核仁蛋白，在多种恶性肿瘤中过表达，在前列腺癌中，它与癌细胞的生存、增殖密切相关，敲低 HDGF 能够抑制前列腺癌细胞的增殖。

SERPINA3 的表达受炎症细胞因子调控，在炎症状态下表达升高。它的过表达与细胞黏附降低、凋亡抑制以及恶性肿瘤风险增加有关，这与研究中发现它与前列腺癌风险正相关的结果相契合。

TNFRSF6B 是一种可溶性分泌蛋白，虽然其在前列腺癌中的具体作用尚不明确，但它与细胞凋亡和免疫监测有关，在其他多种癌症中也发挥着重要作用。

EIF4B 参与癌细胞蛋白质合成和有丝分裂存活的调控，其磷酸化能够减少前列腺细胞的凋亡，不过其与前列腺癌发病率之间的关系还需要进一步研究。

与以往研究相比，此次研究具有诸多优势。它采用的 MR 设计极大地降低了混杂偏倚和反向因果关系的影响，基于大规模人群遗传数据证实了血浆 CREB3L4 和 SMAD2 在前列腺癌发展中的作用。研究在两个不同的前列腺癌数据集上进行验证，结果的一致性体现了研究结果的稳健性。而且，研究将工具变量限定在蛋白编码基因的特定距离范围内，减少了水平多效性的风险。此外，研究对象局限于欧洲血统人群，有效降低了人群分层带来的偏差。

当然，这项研究也存在一些不足之处。研究对象仅为欧洲血统人群，限制了研究结果在其他人群中的推广。研究以 PRACTICAL 联盟数据集作为主要分析对象，在 FinnGen 数据集进行重复验证，对于那些在重复验证中未保持显著的血浆蛋白，它们对前列腺癌可能也存在因果效应，这还需要进一步研究。另外，该研究仅聚焦于血浆蛋白对前列腺癌的影响，而蛋白在局部表达时的作用可能有所不同，这同样需要后续研究加以探索。

总的来说，这项研究意义重大。它揭示了血浆中 SMAD2 和 CREB3L4 等蛋白与前列腺癌风险之间的紧密联系，为深入理解前列腺癌的发病机制提供了新的视角，也为前列腺癌的早期诊断和治疗提供了潜在的生物标志物和靶点，有望推动前列腺癌防治领域的进一步发展，帮助更多患者。