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为解决 ActRII 与 BMP 配体在肌肉分化及体内作用不明确的问题，作者[第一作者单位] 研究人员开展相关研究。结果发现二者均抑制人肌 oblast 分化，BMP 还存在骨诱导及毒性。该研究为肌肉疾病治疗提供新思路，值得科研读者一读。
在人体这个奇妙的 “小宇宙” 里，肌肉就像是活力满满的 “小卫士”，时刻守护着我们的运动和身体机能。成年后的骨骼肌质量可不是一成不变的，它会像个调皮的小精灵，根据各种 “指令”—— 合成代谢或分解代谢刺激，自由地变换大小。当肌肉受伤时，身体内的 “修复小队” 就会迅速行动起来，其中的 “主力队员” 卫星细胞（也叫肌成纤维细胞）被激活，它们会像勤劳的小蜜蜂一样增殖、分化，然后融合进成熟的肌纤维里，帮助肌肉恢复如初。所以，研究肌成纤维细胞分化成肌管的过程，就像是找到了一把了解肌肉发育和再生能力的 “钥匙”。
肌肉质量的调控是个复杂的 “大工程”，肌生长抑制素（也叫 GDF8）、激活素 A（ActA）和 GDF11 等 “小管家” 起着负面调控的作用。它们属于 TGFβ 家族蛋白，会结合激活素 II 型受体（ActRIIA 或 ActRIIB）和激活素受体样激酶 I 型受体，进而激活转录因子 SMAD2 和 SMAD3。就拿肌生长抑制素来说，缺乏它的动物肌肉质量会大幅增加，出现 “双肌” 现象；而激活素 A 虽然不能单独产生显著效果，但和肌生长抑制素一起被抑制时，却能让肌肉质量增加。还有一种神奇的抗体，能同时阻断 ActRIIA 和 ActRIIB，它就像给肌肉开了 “外挂”，可以显著增加肌肉质量。
骨形态发生蛋白（BMPs）也是 TGFβ 家族的重要成员，不过它们有着自己独特的 “工作方式”。BMPs 有专门的 BMP 受体 II（BMPR2），激活后会让 SMAD1/5 磷酸化。之前有研究说，BMP 信号对肌肉生长有益，比如 BMP7 和 BMP14 能促进肌肉质量增加，还能改善肌肉萎缩。但也有研究发现，BMP2、BMP7 会抑制人肌成纤维细胞分化，BMP9 会延迟肌肉损伤修复，而且 BMPs 还和异位骨化有关。
面对这些矛盾的研究结果，大家都很困惑：BMPs 和 ActRII 在肌肉发育和疾病中到底扮演着怎样的角色呢？为了弄清楚这些问题，来自 作者[第一作者单位] 的研究人员在《[期刊原文名称]》上发表了题为《[论文原文标题]》的论文。他们发现，经典的 ActRII 配体 - SMAD2/3 和 BMP 配体 - SMAD1/5 轴都能阻止人肌成纤维细胞分化；BMP 配体具有骨诱导功能，这也提示在治疗性抗 ActRIIA/B 抑制的情况下，阻断 BMP - SMAD1/5 轴可能有着重要意义。这个发现就像在黑暗中点亮了一盏灯，为研究肌肉相关疾病的治疗提供了新的方向。
研究人员为了揭开这些谜团，用到了几个关键的技术方法。在细胞实验方面，他们对人骨骼肌来源的细胞进行处理，构建稳定表达特定蛋白的细胞系，观察细胞的变化。在动物实验上，通过给小鼠进行 hydrodynamic gene delivery（HDD）和肌肉注射 rAAV1 载体，模拟不同的体内环境，研究 BMPs 对肌肉和其他器官的影响。此外，还利用了组织学染色、RNAscope、Western blotting、免疫染色、RNA 提取和 RT - qPCR 等技术，从不同角度分析细胞和组织的变化，全面了解 ActRII 和 BMP 信号通路在肌肉中的作用机制。
下面我们来看看具体的研究结果：
- ActRII 和 BMP 配体抑制人肌成纤维细胞分化：研究人员就像一群好奇的探险家，先在人体骨骼肌细胞培养实验中，对比了 ActRII 配体和 BMP 配体的信号传导和功能影响。他们发现，ActA、GDF8 和 GDF11 能诱导 SMAD2 磷酸化，BMP7、BMP9、BMP10 和 BMP14 则促进 SMAD1/5 磷酸化，而且它们都能抑制肌成纤维细胞分化。这个结果打破了之前认为 BMP 配体一定促进肌肉生长的认知，就像发现了一条隐藏在迷雾中的新路径。
- 受体激活的 SMAD（R - SMAD）过表达促进人肌成纤维细胞分化的阻断：为了进一步探索，研究人员构建了 SMAD 过表达的骨骼肌细胞系。结果发现，SMAD2、SMAD3、SMAD1 和 SMAD5 过表达都能抑制肌成纤维细胞分化，这表明 R - SMAD 信号通路在 ActRII 和 BMP 配体对肌生成分化的抑制中起着关键作用，就像是找到了调控肌肉发育的重要 “开关”。
- ActRII 抑制挽救激活素 A 和 BMP 配体对人骨骼肌细胞的影响：研究人员还发现，ActRII 和 BMP 配体的受体结合和信号传导很 “混乱”，多个 BMP 配体可以通过 ActRII 受体信号传导。用 αActRII 抗体处理细胞后，ActA 和 BMP7、BMP9 介导的信号传导和分化阻断都得到了部分挽救，这说明 BMP 配体在骨骼肌细胞中的下游效应部分依赖于 ActRII，也暗示了抗 ActRIIA/B 中和抗体在抑制 BMP 信号方面可能有着重要作用，就像发现了一把能同时打开多个 “锁” 的神奇钥匙。
- ActRII 和 BMP 配体抑制分化中的人肌成纤维细胞和分化的人肌管中的肌生成标记物：研究人员又对肌生成标记物展开研究，发现 ActRII 和 BMP 配体都能抑制人肌成纤维细胞分化过程中关键肌生成标记物的表达，在分化的人肌管中也得到了类似的结果。这进一步证明了它们对肌肉发育的抑制作用，就像给肌肉发育的 “高速公路” 设置了障碍。
- 小鼠肝脏中 BMP9 的过表达导致肝脏毒性、恶病质样表型和骨骼肌中促萎缩基因程序的诱导：在小鼠实验中，研究人员给小鼠肝脏过表达 BMP9，结果小鼠出现了肝脏毒性、体重下降、血糖降低等症状，骨骼肌也出现萎缩，相关蛋白合成和降解标记物发生变化，促萎缩基因程序被诱导。这表明即使 SMAD1/5 磷酸化增加，BMP9 也不能促进肌肉生长，反而导致肌肉萎缩，就像给小鼠的肌肉健康带来了一场 “灾难”。
- 小鼠肌肉内 BMP7 和 BMP9 的过表达导致骨骼肌异位骨化：研究人员接着给小鼠肌肉内过表达 BMP7 和 BMP9，结果发现这两种配体都导致了骨骼肌异位骨化，而且 BMP9 的效果更明显。这与之前认为 BMP7 能促进肌肉生长的观点相悖，就像在肌肉研究的道路上遇到了一个意想不到的 “急转弯”。
- 在老年啮齿动物肌肉中，TGFβ 通路上调，BMP 基因标记物表达增加，同时 pSMAD1/5 增加：研究人员还关注到衰老与肌肉的关系，他们发现老年大鼠的骨骼肌中，TGFβ 通路上调，BMP 标记物和 pSMAD1/5 增加。这说明 BMP - SMAD1/5 轴在年龄相关的肌肉损失中可能起着重要作用，就像找到了衰老影响肌肉的一个关键 “线索”。
综合研究结果和讨论部分，这项研究意义重大。它不仅明确了 ActRII 和 BMP 配体在人肌成纤维细胞分化中的抑制作用，还揭示了 BMP 配体的骨诱导功能以及相关的全身毒性。这让我们对肌肉发育和疾病的机制有了更深入的理解，为未来开发治疗肌肉相关疾病的新方法提供了重要的理论依据。同时，也警示我们在利用 BMP 信号通路进行治疗时，要谨慎考虑其潜在风险，就像在驾驶一艘探索医学奥秘的 “大船” 时，要小心避开各种 “暗礁”。相信在未来，随着研究的不断深入，我们能更好地利用这些发现，为人类的肌肉健康保驾护航。
