线粒体移植有望攻克胃癌难题，增加化疗敏感性

　　

胃癌是一种恶性疾病，严重威胁着人类的健康。目前，手术和化疗是治疗胃癌的常用方法，但肿瘤复发和化疗耐药的问题却像两座大山，横亘在治疗的道路上，让医生和患者都十分头疼。你知道吗？癌细胞中有一群 “顽固分子”，它们有着自我更新的能力，还具备干细胞的特性，这些癌症干细胞不仅会导致癌症复发，还对化疗药物有很强的耐药性，使得化疗效果大打折扣。

葡萄糖调节蛋白78（GRP78）被认为是胃癌的生物标志物。它能增强癌细胞的干性，调节肿瘤微环境，在胃癌的发生发展和化疗耐药过程中起着关键作用。科学家们发现，抑制 GRP78 的表达，能抑制癌细胞的干性，降低肿瘤的恶性程度，提高化疗的敏感性。这就像是找到了对付癌细胞的一个 “弱点”，让人们看到了战胜癌症的一丝希望。

近年来，线粒体移植成为了治疗各种疾病的新希望。科学家们发现，线粒体可以在不同细胞之间进行交换，影响细胞的命运和功能。一些研究表明，线粒体移植在治疗某些疾病方面取得了不错的效果，比如心脏疾病等。然而，对于癌症这个复杂的 “敌人”，线粒体移植的效果却有些捉摸不定。不同类型的癌细胞对线粒体移植的反应各不相同，有些癌细胞在接受线粒体移植后，干性和化疗耐药性反而增强了。所以，到底哪种线粒体适合用于胃癌治疗，还需要进一步探索。

为了找到治疗胃癌的新方法，台湾义守大学医学院的研究人员展开了深入研究。他们通过一系列实验发现，将正常胃上皮细胞的线粒体移植到胃癌细胞中，能够抑制胃癌细胞的干性和化疗耐药性，还能抑制肿瘤的生长。这一发现为胃癌的治疗提供了新的思路和方向，就像在黑暗中为人们点亮了一盏明灯。

这项研究成果于2月23日发表在《Stem Cell Research & Therapy》期刊上，论文题目是“Transplantation of normal gastric epithelial mitochondria suppresses gastric cancer stemness and chemoresistance”。

那么，研究人员是如何开展这项研究的呢？他们主要运用了以下几种关键技术方法：首先他们培养了人胃癌细胞系 AGS 和 MKN45 以及正常胃上皮细胞 GES-1；接着通过线粒体分离技术获取 GES-1 细胞的线粒体；然后利用蛋白质免疫印迹（Western blot）分析相关蛋白的表达；用流式细胞术（Flow cytometry）检测细胞表面标志物、细胞内活性氧（ROS）水平、线粒体超氧化物水平以及细胞凋亡情况；借助代谢通量分析评估细胞的能量代谢；通过裸鼠移植瘤实验观察肿瘤的生长情况 。

线粒体移植抑制胃癌细胞的干性

研究人员将 GES-1 线粒体与 MKN45 人胃癌细胞共同培养 24 小时后发现，上皮线粒体处理导致干性相关转录因子 SOX2 和 NANOG 的表达下调。之前的研究表明，胃癌的干性依赖于 SOX2 和 NANOG，并且由 GRP78 表达介导。在这项研究中，移植上皮线粒体还下调了 GRP78 的表达，以及干性相关标志物 CD44、CD24、LGR5 和 ALDH1 的表达。此外，NOTCH1 和 JNK 信号通路也受到抑制。这就像是给癌细胞的 “疯狂生长” 踩了刹车，让癌细胞的干性大大降低。

线粒体移植增加细胞内 ROS 和线粒体超氧化物水平

研究人员把 GES-1 线粒体与 MKN45 或 AGS 人胃癌细胞培养 24 小时后，通过 DHE 染色评估细胞内氧化应激，用 MitoSOX 和 Seahorse 生物分析仪评估线粒体代谢功能。结果发现，移植 GES-1 上皮线粒体后，细胞内和线粒体内的 ROS 水平都升高了。而且，移植的胃上皮线粒体使细胞内能量代谢向线粒体氧化磷酸化重新编程，同时抑制了 ATP 的产生。这就好比是在癌细胞内部引发了一场 “能量风暴”，改变了癌细胞的能量供应方式，让癌细胞的生存环境变得更加恶劣。

线粒体移植后糖酵解和线粒体生物发生相关蛋白下调

为了进一步探究 GES-1 线粒体抑制糖酵解的分子机制，研究人员评估了 MKN45 人胃癌细胞中多种蛋白的表达和乳酸分泌情况。PKM2 是糖酵解的关键调节因子，MCT-1 和 MCT-4 在维持糖酵解代谢中起作用，PGC-1α 则调节线粒体生物发生。研究结果显示，移植 GES-1 线粒体后，PKM2、MCT1、MCT4 和 PGC-1α 的表达以及乳酸代谢都降低了，这表明糖酵解相关蛋白受到了抑制。

线粒体移植抑制小鼠模型中的肿瘤生长

研究人员用 GES-1 细胞的线粒体预处理 MKN45 人胃癌细胞 24 小时，然后将这些细胞接种到裸鼠体内。结果发现，接受 GES-1 线粒体处理的肿瘤生长受到抑制。通过蛋白质免疫印迹评估癌干细胞相关蛋白的表达，发现 SOX2 和 NANOG 等转录因子下调。H&E 染色结果也显示，细胞增殖标记物 Ki67 和癌干性标记物 GRP78 在肿瘤中被消除。在 AGS 细胞的实验中也观察到了类似的结果。这说明胃癌细胞摄取上皮线粒体后，肿瘤的生长就像被施了 “魔法” 一样，得到了有效抑制。

胃上皮线粒体增强对 5-FU 治疗的敏感性

缺氧的肿瘤微环境会导致肿瘤化疗耐药，研究人员用模拟缺氧的 CoCl2进一步探究胃上皮线粒体的作用。结果发现，暴露于 CoCl2 48 小时会降低 AGS 人胃癌细胞的活力，而移植 GES-1 线粒体后，AGS 和 MKN45 人胃癌细胞的活力都受到显著抑制。研究还发现，上皮线粒体移植下调了 HIF-1α 的表达，增强了细胞凋亡。此外，联合 GES-1 线粒体和临床化疗药物 5-氟尿嘧啶（5-FU）处理 MKN45 和 AGS 细胞，发现 GES-1 线粒体通过上调 BAX-caspase 3 介导的凋亡和抑制 AKT 信号通路，降低了人胃癌细胞的化疗耐药性。这就像是给化疗药物 “5-FU” 配上了一个强大的 “助手”，让它能够更好地发挥抗癌作用。

总的来说，这项研究表明，人上皮线粒体移植抑制了胃癌细胞的线粒体生物发生和糖酵解，这种代谢调节抑制了胃癌细胞的干性，减少了肿瘤生长。这一研究结果对于胃癌的治疗具有重要意义，它不仅帮助我们更清楚地了解了上皮线粒体移植在胃癌治疗中的分子机制，还为临床治疗提供了新的策略和方向。

虽然线粒体移植治疗癌症还面临一些挑战，比如不同癌症的代谢异质性等问题，但这项研究无疑为未来的癌症治疗带来了新的希望。相信在科学家们的不断努力下，人类终有一天能够战胜胃癌这个可怕的 “恶魔”，让更多的患者重获健康。