胃上皮线粒体移植或成胃癌 “克星”，直击癌症干性与化疗耐药难题

为解决胃癌治疗中癌症干性和化疗耐药难题，作者[第一作者单位] 研究人员开展胃上皮线粒体移植治疗胃癌的研究。结果发现其可抑制胃癌细胞干性、肿瘤生长，增强化疗敏感性。推荐阅读，助您了解胃癌治疗新方向。

　　

在医学领域，胃癌一直是个让人头疼的 “大反派”。它是一种恶性疾病，在临床治疗中，胃癌的治疗面临着诸多难题。一方面，胃癌细胞有着顽强的 “再生能力”，那些具有自我更新和干细胞特性的癌细胞，就像打不死的 “小强”，不断促使癌症复发，还对化疗药物产生抵抗，让化疗效果大打折扣。另一方面，葡萄糖调节蛋白 78（GRP78）作为胃癌的一个生物标志物，在胃癌的发展过程中起着关键作用，它不仅能增强癌细胞的 “干性”（也就是让癌细胞更具自我更新和分化能力），还参与调节肿瘤微环境，但具体机制还不完全清楚。

同时，线粒体作为细胞的 “能量工厂”，不仅为细胞提供能量，还参与细胞的多种重要活动，如代谢、维持细胞内环境稳定等。近年来研究发现，线粒体在肿瘤发展中也扮演着重要角色，其代谢调节与癌细胞的 “干性” 和化疗耐药性密切相关。而且，不同细胞间的线粒体可以相互转移，这种转移对肿瘤发展的影响因细胞类型而异。比如，有的线粒体转移会促进肿瘤生长，有的则能抑制肿瘤。可到目前为止，对于哪种线粒体能够有效抑制胃癌的发展，还没有明确答案。此外，虽然线粒体移植已成为治疗一些疾病的有前景的方法，但它对胃癌细胞中 GRP78 表达、代谢、“干性”、化疗敏感性以及肿瘤生长的影响尚不明确，正常胃上皮细胞是否适合进行线粒体移植用于胃癌治疗也有待研究。

为了攻克这些难题，来自 作者[第一作者单位] 的研究人员在《期刊原文名称》上发表了名为《论文原文标题》的论文。他们通过一系列研究得出结论：将正常人类胃上皮线粒体移植到胃癌细胞中，能够抑制胃癌细胞的线粒体生物发生和糖酵解（细胞获取能量的一种方式），进而抑制胃癌细胞的 “干性”，促进癌细胞凋亡，还能抑制肿瘤生长，提高胃癌细胞对化疗药物的敏感性。这一研究成果为胃癌的治疗提供了新的方向和希望。

研究人员在开展这项研究时，用到了几个关键技术方法。他们通过流式细胞术来评估癌细胞干性标记物的表达、细胞内氧化应激以及凋亡相关蛋白；利用蛋白质免疫印迹法探究胃癌细胞在移植人胃上皮线粒体后的分子机制；借助 Seahorse 生物分析仪测定胃癌细胞的线粒体代谢功能；采用 CCK - 8 法检测经 5 - 氟尿嘧啶（5 - FU）处理后的胃癌细胞活力；还进行了异种移植肿瘤动物研究，以验证人胃上皮线粒体移植对胃癌的治疗效果。

下面我们来详细看看研究结果。

1. 移植 GES - 1 胃上皮线粒体抑制胃癌细胞干性：研究人员将分离出的 GES - 1 线粒体（一种正常胃上皮细胞的线粒体）与 MKN45 人胃癌细胞共同培养 24 小时后发现，上皮线粒体处理使得与干性相关的转录因子 SOX2 和 NANOG 的表达下调。此前研究表明，胃癌的干性依赖于 SOX2 和 NANOG，且由 GRP78 表达介导。同时，本次研究还发现，移植上皮线粒体下调了 GRP78 的表达，以及干性相关标记物 CD44、CD24、LGR5 和 ALDH1 的表达，并且抑制了 NOTCH1 和 JNK 信号通路。这就说明，移植 GES - 1 胃上皮线粒体可以通过抑制 GRP78、JNK 和 NOTCH 通路来抑制胃癌细胞干性。
2. 移植 GES - 1 胃上皮线粒体增加细胞内 ROS 和线粒体超氧化物水平：研究人员让 GES - 1 线粒体与 MKN45 或 AGS 人胃癌细胞共培养 24 小时后，通过 DHE 染色评估细胞内氧化应激，用线粒体靶向超氧化物指示剂 MitoSOX 和 Seahorse 生物分析仪评估线粒体代谢功能。结果显示，移植 GES - 1 上皮线粒体后，细胞内和线粒体的 ROS 水平升高，而且移植的胃上皮线粒体使细胞内能量代谢向线粒体氧化磷酸化（OXPHOS，细胞产生能量的重要过程）重新编程，同时抑制了 ATP 的产生。这表明移植 GES - 1 胃上皮线粒体增加了细胞内 ROS 和线粒体超氧化物水平，改变了细胞的能量代谢方式。
3. GES - 1 线粒体移植后糖酵解和线粒体生物发生蛋白下调：为了进一步探究 GES - 1 线粒体抑制糖酵解的分子机制，研究人员评估了 MKN45 人胃癌细胞中多种蛋白质的表达和乳酸分泌情况。结果发现，PKM2、MCT1、MCT4 和 PGC - 1α 的表达以及乳酸代谢均下降，这表明 GES - 1 线粒体移植后，糖酵解相关蛋白受到抑制，线粒体生物发生也受到影响。
4. GES - 1 线粒体移植抑制胃癌肿瘤生长：研究人员用 GES - 1 细胞的线粒体预处理 MKN45 人胃癌细胞 24 小时，然后将处理后的细胞接种到小鼠体内，观察肿瘤生长情况。结果发现，经 GES - 1 线粒体处理的肿瘤生长受到抑制，而且肿瘤中与癌症干性相关的转录因子 SOX2 和 NANOG 表达下调，细胞增殖标记物 Ki67 和癌症干性标记物 GRP78 也减少。在对 AGS 人胃癌细胞的实验中，也得到了类似的结果。这充分说明，移植 GES - 1 线粒体能够抑制胃癌肿瘤的生长。
5. 胃上皮线粒体促进胃癌细胞凋亡并增强化疗敏感性：肿瘤微环境的缺氧会导致肿瘤对化疗产生耐药性，研究人员用模拟缺氧的 CoCl?处理细胞，发现移植 GES - 1 线粒体后，AGS 和 MKN45 人胃癌细胞的活力均受到显著抑制，HIF - 1α 表达下调，细胞凋亡增加。同时，联合使用 GES - 1 线粒体和化疗药物 5 - FU 处理细胞，结果显示 GES - 1 线粒体通过上调 BAX - caspase 3 介导的凋亡和抑制 AKT 信号通路，降低了胃癌细胞的化疗耐药性。这表明胃上皮线粒体能够促进胃癌细胞在缺氧条件下的凋亡，并增强对 5 - FU 治疗的化疗敏感性。

在研究结论和讨论部分，我们可以看到这项研究有着重要意义。线粒体能量代谢的重编程在胃癌发展和癌细胞干性维持中起着关键作用，而目前的治疗方法，如手术和化疗，存在肿瘤复发和耐药的问题，所以需要新的针对线粒体的治疗策略。本次研究发现，人胃上皮线粒体移植可以调节胃癌细胞的代谢，抑制癌症干性，促进凋亡，降低化疗耐药性，在体内实验中也显著抑制了肿瘤生长。这不仅揭示了胃上皮线粒体移植在胃癌治疗中的潜在作用，还为胃癌治疗提供了新的理论依据和治疗思路。未来，有望基于此研究进一步开发更有效的胃癌治疗方法，为广大胃癌患者带来新的希望。