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为解决胎儿胸腔积液病因不明及 PAK2 基因变异相关表型不清的问题，研究人员开展胎儿胸腔积液与 PAK2 基因变异关联研究。结果发现 PAK2 变异可致胎儿胸腔积液及诺布洛赫综合征 2。该研究为产前诊断提供新思路，值得一读。
在神秘的生命科学领域，胎儿的健康状况一直是人们关注的焦点。胎儿胸腔积液（胎儿胸膜腔中积聚液体）这一现象并不罕见，每 10000 - 15000 次怀孕中就可能出现 1 例。它的出现可能源于多种病因，像是遗传综合征（包括染色体异常和单基因疾病）、超声检查发现的身体缺陷（比如阻塞性尿路病或胸腔异常）、免疫或血液疾病（如 Rh 或 ABO 血型不合、α - 地中海贫血等）、代谢疾病、非免疫性水肿，甚至是感染。不同病因导致的胎儿胸腔积液预后差异极大，这给医生的诊断和治疗带来了不小的挑战。
有一种极为罕见的遗传疾病 —— 诺布洛赫综合征（Knobloch syndrome），正逐渐进入研究人员的视野，它或许是胎儿胸腔积液的又一潜在病因。诺布洛赫综合征分为两种类型，诺布洛赫综合征 1 由 COL18A1 基因双等位基因突变引起，主要特征为严重的玻璃体视网膜变性（眼睛的玻璃体和视网膜出现病变），伴有视网膜脱离和黄斑异常，还可能出现神经系统缺陷（如脑膨出和发育迟缓）以及骨骼和肾脏畸形。而诺布洛赫综合征 2 则是由 PAK2 基因激酶结构域的单等位基因突变导致，除了具有诺布洛赫综合征 1 的一些特征外，似乎还与心脏和呼吸系统损伤有关。
PAK2 是一种广泛存在于人体各处的蛋白质，在细胞骨架的调节和重塑以及众多其他细胞通路中发挥着关键作用。然而，尽管 PAK1 和 PAK3 基因突变导致的神经发育表型已较为明确，但 PAK2 基因突变相关的表型及其功能影响仍扑朔迷离。目前已知，PAK2 基因的功能缺失变异可能与神经系统表型有关，而激酶结构域的错义变异则可能引发诺布洛赫综合征 2，但具体机制尚未完全明晰。而且，此前关于诺布洛赫综合征 2 与胎儿胸腔积液之间关系的研究也十分有限，这一系列的未知促使研究人员展开深入探索。
为了揭开这些谜团，相关研究人员在《BMC Medicine》期刊上发表了题为 “PAK2 missense variant in a fetus presenting with pleural effusion: a new antenatal sign of Knobloch syndrome 2” 的论文。研究发现，PAK2 基因的致病性变异与胎儿胸腔积液存在关联，且可能导致严重的呼吸结局。这一发现为胎儿胸腔积液的病因研究提供了新的方向，也有助于医生在产前诊断中更加精准地判断胎儿的健康状况，对于改善胎儿预后具有重要意义。
在这项研究中，研究人员主要运用了以下几种关键技术方法：首先是超声检查，通过它发现胎儿存在双侧胸腔积液和中度头部皮下积液等异常情况；其次是进行胎儿胸腔穿刺引流，对胸腔积液进行细胞学和生化分析，以辅助诊断；最重要的是采用了 trio exome analysis（三人全外显子组分析），对胎儿及其父母的基因进行检测，寻找可能存在的致病基因突变。
下面我们来详细看看研究的具体结果：
病例介绍
一位准妈妈在怀孕 24 周时，因超声检查发现胎儿双侧胸腔积液和中度头部皮下积液，被转诊至当地的多学科产前诊断中心。这是她的第一次怀孕，家族病史也没有提供太多有用信息。经过一系列检查，如羊水的 CMV 和 B19 细小病毒 PCR 检测、染色体核型分析和 array - CGH 检测，均未发现异常；超声心动图也排除了胸腔积液是由心脏原因引起的可能性。
由于双侧胸腔积液持续存在，在怀孕 26 + 6 周时，医生为胎儿放置了胸腔引流管，积液部分消退。对胸腔积液的细胞学分析显示，这是一种以淋巴细胞为主、含有少量巨噬细胞的炎性液体，虽然生化分析未发现甘油三酯升高和乳糜微粒，但仅淋巴细胞占优势这一点就足以诊断为先天性乳糜胸。
随后，研究人员对胎儿及其父母进行了三人全外显子组分析，发现胎儿 PAK2 基因（NM_002577.4）存在一个新发的杂合错义变异 c.836 A > C，p.(Gln279Pro) ，该变异位于蛋白的激酶结构域，在人群数据库中未曾出现，且多种生物信息学预测工具都表明它具有致病性。
研究人员查阅文献后发现，此前报道的诺布洛赫综合征患者的 PAK2 基因突变均为新发，且集中在激酶结构域。这些患者都存在眼科缺陷，部分有神经发育迟缓，心脏缺陷也较为常见。在其他两名患者中也发现了胸腔积液，其中一名胎儿的表现与本病例相似，基于这些发现，研究人员将该变异归类为可能致病。
尽管得知胎儿的基因检测结果预后可能不佳，这对准父母还是决定继续妊娠。然而，后续的超声检查显示，胎儿胸腔积液持续存在，还出现了宫内生长迟缓。最终，因胎儿心率异常，在怀孕 34 周时通过紧急剖腹产分娩。新生儿因顽固性缺氧被送往新生儿重症监护室并插管，胸部 X 光显示严重的双侧肺发育不全。尽管使用了大剂量的去甲肾上腺素、米力农和一氧化氮，新生儿仍存在持续的血流动力学不稳定、乳酸酸中毒和肺动脉高压，最终不幸在出生一天后死亡。
讨论和结论
研究人员发现，虽然 PAK1、PAK2 和 PAK3 同属一组，且 PAK1 和 PAK3 的研究相对较多，但它们的基因突变导致的表型与 PAK2 激酶结构域变异导致的表型差异很大。PAK1 基因突变患者常出现神经发育迟缓、癫痫等症状，还伴有脑部异常和巨头畸形；PAK3 基因突变患者则多表现为 X 连锁隐性遗传的智力障碍，且头部生长异常，常出现小头畸形。而 PAK2 基因广泛表达，其变异可能导致非神经系统表型，这使得 PAK2 基因突变相关的分子机制更加复杂。
目前已知一些 PAK2 激酶结构域的变异会导致蛋白的 Ser141 磷酸化水平降低，进而影响其激酶活性，但也有部分变异会激活蛋白的催化活性，这表明激酶结构域致病突变的影响可能不止是失去自身磷酸化能力这么简单，还需要更多研究来深入了解。
通过对文献的回顾，研究人员确认了诺布洛赫综合征 2 这一特定的畸形表型与 PAK2 激酶结构域错义变异有关，该表型包括极其严重的眼科和肺部损伤。这意味着在产前诊断中，当遇到胎儿胸腔积液且原因不明时，即使胸腔积液是唯一症状，也应考虑 PAK2 基因变异的可能性。
对于 PAK2 基因突变相关的神经系统表型，目前还不太明确。虽然在诺布洛赫综合征中存在神经管缺陷，且 PAK2 基因功能缺失与 BMP 信号通路的上调有关，但具体机制仍有待进一步研究。此外，部分患者出现的神经发育表型，如自闭症和语言障碍，可能也与 PAK2 基因功能丧失有关，不过这背后的机制同样需要更多探索。
总的来说，PAK2 基因的致病性变异会导致多种表型，这些表型有时会相互重叠，目前我们还缺乏足够的数据来完全解释其中的分子和细胞机制。不过，PAK2 基因功能丧失似乎是这些不同表型的一个共同特征，不同的 PAK2 功能受损可能导致不同的表型。激酶结构域的特定损伤可能引发诺布洛赫综合征，而通过截断变异或导致更高蛋白水解的错义变异引起的定量缺陷则可能与神经缺陷相关。
这项研究强调了在胎儿产前诊断中关注肺部表型的重要性，因为它可能会导致出生后的严重后果。当遇到胎儿胸腔积液时，对 PAK2 基因变异的检测至关重要。随着我们对 PAK2 相关变异的理解不断加深，需要更多的病例描述来进一步细化表型，这将有助于在产前诊断中面对严重表型时做出更准确的决策，为改善胎儿的健康状况提供有力支持。
