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为探究不同表面化学和晶体结构的 TiO?纳米颗粒毒性差异，研究人员开展 28 天吸入毒性研究。结果显示 NOAEC 为 3mg/m3，毒性排序为 NM - 104＞NM - 103＞NM - 105 。该研究为评估 TiO?纳米颗粒健康风险提供关键依据，值得科研读者一读。
在当今科技飞速发展的时代，纳米材料逐渐走进我们的生活，其中二氧化钛纳米颗粒（TiO? nanoparticles）更是广泛应用于各个领域。它就像一个 “多面手”，在染料、防晒霜、织物、化妆品，甚至食品中都能看到它的身影。不过，这小小的纳米颗粒，却隐藏着一些让人担忧的问题。
以往研究发现，TiO? 粉尘在毒理学研究中常被当作阴性颗粒对照，因为它相对惰性，只有在严重过载剂量时才会引发肺部明显变化。但纳米尺度的 TiO? 却和微米尺度的大不相同，它在肺部的停留时间更长，而且相关研究表明，其产生的影响似乎与基于表面的给药方案有关，而非基于质量的给药方案。这就像是在迷雾中探索，让人捉摸不透。
不仅如此，TiO? 纳米颗粒主要有锐钛矿、金红石以及两者混合这几种晶体结构，不同结构的毒性还不一样，表面修饰也会改变其肺毒性。比如，有些研究发现锐钛矿结构的 TiO? 似乎更具毒性，而表面修饰可以明显改变其毒性潜力。还有，纳米材料的表面性质也很复杂，像疏水性、电荷等都会影响其毒性。这些复杂的因素交织在一起，让 TiO? 纳米颗粒的毒性研究充满了挑战。
更让人困惑的是，虽然之前有一些研究对不同 TiO? 颗粒修饰进行了比较，但还没有在 28 天吸入试验中，系统地研究过表面化学和晶体结构不同的一组颗粒。就好比拼图缺了关键的几块，我们对 TiO? 纳米颗粒的毒性了解还不够完整。在这样的背景下，为了揭开 TiO? 纳米颗粒毒性的神秘面纱，研究人员踏上了探索之旅。
作者[第一作者单位] 的研究人员在《Part Fibre Toxicol》期刊上发表了题为 “Comparative 28-day inhalation toxicity study of three different titanium dioxide nanoparticles” 的论文。他们通过一系列实验研究，最终得出结论：三种不同的 TiO? 颗粒（NM - 103、NM - 104 和 NM - 105）的未观察到有害作用浓度（NOAEC）为 3mg/m3 。尽管存在一些细微差异，但基于粒细胞流入肺部的情况进行排序，毒性顺序为 NM - 104＞NM - 103＞NM - 105 。而且，这些具有不同表面化学和晶体结构的 TiO? 纳米颗粒在毒性上并没有显著差异，这意味着晶体结构和表面修饰的变化并没有大幅改变它们与呼吸道生物结构的相互作用，毒性的主要驱动力是颗粒效应，而非表面性质。这一研究成果就像在黑暗中点亮了一盏明灯，为我们了解 TiO? 纳米颗粒的毒性提供了重要依据。
研究人员为了开展这项研究，用到了几个主要关键的技术方法。首先，他们从欧洲委员会联合研究中心（JRC）纳米材料库挑选了编码为 NM - 103、NM - 104 和 NM - 105 的三种 TiO? 纳米颗粒样品。然后，采用鼻吸入方式让 Wistar 大鼠暴露在不同浓度的纳米颗粒气溶胶中，通过这种方式模拟职业暴露场景。接着，运用多种检测手段，如支气管肺泡灌洗（BAL）分析、组织病理学检查、透射电子显微镜（TEM）观察以及图像分析等，来全面评估纳米颗粒对大鼠的影响。
下面我们来详细看看研究结果：
- 动物整体状况及器官重量变化：在整个研究过程中，所有大鼠都坚强地挺过了暴露期，各个浓度组的大鼠都没有出现超出正常范围的临床症状，体重也没有明显差异。不过，在解剖时发现，三种 TiO? 处理组大鼠的肺绝对和相对湿重都呈现出浓度依赖性增加的趋势。就好像肺在 “吃” 了纳米颗粒后，慢慢变 “胖” 了。在高暴露浓度组，即使经过 94 天的无暴露期，肺重量仍然显著增加，而中暴露浓度组在 94 天后，肺重量基本恢复到了正常水平。这表明高浓度的纳米颗粒对肺的影响更持久。
- 支气管肺泡灌洗液（BALF）分析
- 酶和蛋白质水平变化：低暴露组的三种 TiO? 纳米颗粒都没有使乳酸脱氢酶、β - 葡萄糖醛酸酶或总蛋白水平升高。但中暴露组的 NM - 103 和 NM - 104 在暴露后第 3 天，乳酸脱氢酶（LDH）和总蛋白水平显著增加。这就像平静的湖面被投入了石子，泛起了涟漪。不过随着时间推移，到 45 天和 94 天时，大部分中暴露组的这些指标都逐渐恢复正常。而高暴露组在 94 天内，除了 NM - 104 组的 β - 葡萄糖醛酸酶在 94 天后，其他指标都显著高于对照组。这说明高浓度暴露对肺部的影响更严重，持续时间更长。
- 细胞计数变化：白细胞浓度在 NM - 103 和 NM - 104 的中暴露组暴露 3 天后显著增加，但 NM - 105 组没有变化。到 45 天和 94 天后，这些值又和对照组差不多了。高暴露组在 3 天后白细胞浓度大幅增加，并且一直持续到 94 天。在中性粒细胞（PMN）数量方面，低暴露组的 NM - 105 和对照组差不多，而 NM - 103 和 NM - 104 会导致轻微炎症，PMN 数量有所增加。中高暴露组在各个时间点 PMN 数量都显著增加。总体来看，NM - 105 处理的动物在中暴露浓度下，炎症反应相对较弱。这表明不同的 TiO? 纳米颗粒对肺部炎症反应的影响存在差异。
- 活性氧中间体（ROIs）分泌：用酵母聚糖刺激后，所有组的肺泡巨噬细胞都会分泌 ROIs 。在暴露后第 3 天，只有 NM - 104 的中高暴露组 ROIs 分泌显著增加，NM - 103 和 NM - 105 没有明显变化。45 天和 94 天后，所有组都没有显著增加。这说明 NM - 104 在早期对肺泡巨噬细胞分泌 ROIs 的影响较为特殊。
- 纳米颗粒在体内的留存情况：研究人员通过 MPPD 模型预测了 TiO? 纳米颗粒在肺部的留存质量，实际测量结果和模型预测比较吻合。不过，NM - 104 高暴露组的实际留存质量比预期低，这可能是因为该组纳米颗粒的质量中值空气动力学直径（MMAD）较大，更容易形成团聚体，导致沉积分数降低。在无暴露期，高暴露组的肺清除明显延迟，中暴露组部分延迟，低暴露组则基本正常。这表明肺部对纳米颗粒的清除能力会受到暴露浓度的影响。此外，在肝脏中，虽然大部分大鼠检测到的 TiO? 含量低于检测限，但个别大鼠在 NM - 104 和 NM - 105 高暴露组有较高含量。在大脑中，一般都检测不到 TiO? 。这说明纳米颗粒在不同器官中的分布情况不同。
- 病理学检查
- 大体观察：解剖时发现，暴露对肺和肺相关淋巴结有浓度依赖性影响。高暴露组的肺有白色变色区域，淋巴结也会随着暴露浓度增加而逐渐肿大。这就像是身体在发出 “求救信号”，告诉我们纳米颗粒对肺部和淋巴结造成了影响。
- 组织学观察：在肺、气管、鼻腔、喉部和肺相关淋巴结中都发现了载有纳米颗粒的巨噬细胞，而且是浓度依赖性的。随着时间推移，载有纳米颗粒的巨噬细胞会从肺泡向间质转移，在支气管相关淋巴组织和肺相关淋巴结中的负担也会增加。此外，还观察到间质单核细胞浸润、肺泡上皮 2 型细胞增生、细胞外嗜酸性物质和粒细胞浸润等现象，但没有发现肉芽肿性炎症。这表明纳米颗粒在体内会引发一系列的病理变化。
- 图像分析结果
- 组织切片分析：对组织切片进行图像分析发现，肺中 TiO? 的含量随浓度增加而增加，在无暴露期会减少。在支气管相关淋巴组织（BALT）和肺相关淋巴结中，TiO? 的含量在无暴露期会增加，且有浓度依赖性，但三种 TiO? 材料之间没有显著差异。这说明纳米颗粒在不同组织中的动态变化存在一定规律。
- 细胞涂片分析：细胞涂片分析显示，载有纳米颗粒的细胞数量随暴露浓度增加而增加，在无暴露期减少。高暴露组中，细胞高颗粒负载百分比在 45 天内增加，45 天后又减少。NM - 105 在低中暴露组的高颗粒负载细胞百分比明显低于 NM - 103 和 NM - 104 组。这进一步证明了不同 TiO? 纳米颗粒对细胞的影响存在差异。
- 透射电子显微镜分析：透射电子显微镜分析发现，纳米颗粒主要以团聚体形式存在，大多在肺泡巨噬细胞内，少量在肺泡中、肺间质和 I 型肺泡细胞内。随着暴露浓度增加，肺泡和肺间质中的游离颗粒增多，巨噬细胞和 I 型肺泡细胞内的颗粒比例减少。在无暴露期，巨噬细胞和肺间质中的颗粒增多，肺泡和 I 型肺泡细胞内的颗粒减少。而且，NM - 103 组肺泡中的游离颗粒比例更高，巨噬细胞内的颗粒比例更低。这从微观层面揭示了纳米颗粒在肺部的分布和变化情况。
最后，我们来总结一下研究结论和讨论部分。研究表明，三种 TiO? 纳米颗粒的 NOAEC 为 3mg/m3 ，虽然它们在晶体结构和表面性质上存在差异，但在呼吸道的毒性并没有显著不同。不过，基于粒细胞流入肺部的情况，它们还是有一定的毒性差异，NM - 104 的毒性相对较强，NM - 105 相对较弱。这一研究结果意义重大，它让我们对 TiO? 纳米颗粒的毒性有了更深入的了解，为评估其对人体健康的潜在风险提供了重要依据。在未来，无论是在 TiO? 纳米颗粒的生产、使用，还是在相关产品的安全性评估方面，都可以参考这些研究成果，从而更好地保障人们的健康和安全。就像为纳米颗粒的研究和应用铺上了一块坚实的基石，让我们在这个领域的探索更加有方向、有底气。
