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本研究聚焦莱姆病后治疗综合征（PTLDS），通过全基因组关联研究（GWAS）揭示其潜在遗传机制，发现与MARC2蛋白相关的遗传位点，为未来治疗提供新方向。
莱姆病（Lyme disease）是一种由伯氏疏螺旋体（Borrelia burgdorferi）引起的传染病，主要通过蜱虫叮咬传播。尽管大多数患者可以通过抗生素治疗痊愈，但约10%至20%的患者在治疗后会出现持续数月的疲劳、肌肉骨骼疼痛和认知障碍等症状，这种状况被称为莱姆病后治疗综合征（Post-treatment Lyme disease syndrome, PTLDS）。PTLDS的发病机制尚不清楚，目前也没有基于证据的治疗方法。为了更好地理解PTLDS的生物学基础并寻找潜在的治疗靶点，研究人员开展了全基因组关联研究（GWAS），试图通过遗传学手段揭示PTLDS的发病机制。
本研究由美国宾夕法尼亚州的盖辛格健康系统（Geisinger Health System）的研究人员主导，相关成果发表在《BMC Infectious Diseases》杂志上。研究团队利用盖辛格的MyCode?社区健康计划生物样本库（MyCode Community Health Initiative biorepository）中的电子健康记录（Electronic Health Record, EHR）和遗传数据，对来自宾夕法尼亚州中部和东北部的莱姆病患者进行了PTLDS的GWAS分析。研究共纳入了161,875名符合条件的MyCode参与者，其中3,585名患者被诊断为莱姆病，最终有695名（19.4%）患者符合PTLDS标准。通过GWAS分析，研究人员发现了两个达到提示性显著性阈值（P < 5 × 10?7）的PTLDS相关位点，其中一个位点的领先变异（lead variant）rs77857587与IRX1基因相邻，另一个位点的领先变异rs10833979与GAS2基因相邻。研究还发现，rs77857587与MARC2蛋白的长程蛋白数量性状位点（pQTL）SNP rs111774530处于高度连锁不平衡状态。MARC2蛋白与多个免疫检查点相关，可能在PTLDS的发病机制中发挥重要作用。此外，研究人员还对纤维肌痛（fibromyalgia）和肌痛性脑脊髓炎/慢性疲劳综合征（myalgic encephalomyelitis/chronic fatigue syndrome, ME/CFS）进行了类似的GWAS分析，但未发现与PTLDS共享的遗传位点。
在技术方法方面，研究人员首先利用电子健康记录（EHR）数据识别PTLDS病例，通过自然语言处理技术提取临床医生的自由文本笔记，以提高病例识别的准确性。随后，研究团队采用Illumina基因分型芯片对参与者进行基因分型，并通过TOPMed计划的参考面板进行基因型数据的插补。GWAS分析使用SUGEN软件进行，采用加性遗传模型，并调整了年龄、性别、基因分型芯片和前10个主成分以校正祖先背景。此外，研究还利用FUMA工具对GWAS结果进行功能注释和区域关联图绘制。
研究结果表明，PTLDS可能与宿主的免疫反应有关，尤其是与MARC2蛋白相关的免疫调节途径。这一发现为未来PTLDS的治疗提供了新的靶点，也为理解PTLDS的发病机制提供了重要线索。然而，研究也存在一些局限性，如样本量相对较小，且参与者主要为白人/欧洲裔，这可能限制了研究结果的普遍性。此外，研究未在其他疾病队列中发现与PTLDS共享的遗传位点，提示PTLDS的发病机制可能具有独特的遗传背景。
总之，这项研究是首次对PTLDS进行全基因组关联研究，并首次将PTLDS与纤维肌痛和ME/CFS进行比较分析。研究结果不仅为PTLDS的遗传学研究提供了新的见解，还为未来开发基于遗传学的治疗方法奠定了基础。未来的研究需要在更大的人群中进一步验证这些发现，并探索PTLDS与其他类似症状疾病的潜在联系。
