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为解决缺乏预测 HIV 感染者（PLWH）接受抗逆转录病毒疗法（ART）后完全免疫重建（CIR）模型的问题，云南省传染病医院研究人员开展相关研究，得出多个独立预测因素并构建模型。该研究成果对指导临床治疗意义重大，推荐一读。
在全球健康领域，HIV（人类免疫缺陷病毒）感染一直是个让人头疼的大难题。世界卫生组织估算，到 2022 年底，全球 HIV 感染者（PLWH）人数差不多达到了 3800 万，仅当年就新增 170 万病例。“treat - all” 抗逆转录病毒疗法（ART）的广泛应用，确实让 PLWH 的临床预后和预期寿命都有了明显改善。ART 能有效抑制病毒复制、恢复免疫功能，还能降低艾滋病（AIDS，获得性免疫缺陷综合征）相关并发症的风险。
可即便有这些进展，仍有 15% - 30% 的 PLWH 在接受 ART 治疗后，免疫功能恢复得不太理想，这种情况被称为免疫无反应或不完全免疫重建（IIR）。IIR 和骨髓中 CD4?T 细胞（一种对免疫功能至关重要的细胞）生成减少、胸腺输出降低、HIV 持续复制、免疫激活异常、细胞因子分泌紊乱，以及 PLWH 特定的遗传或代谢特征都有关系。而且，IIR 会让 PLWH 更容易患上各种并发症，死亡率也会升高。所以，要是能提前找出哪些 PLWH 有免疫无反应的风险，对实现个性化治疗、改善临床结果可是非常关键的。
临床预测模型在医学研究和实践中应用很广泛，能评估特定临床结果发生的可能性。但在中国，能有效整合多个变量，精准预测 PLWH 完全免疫重建（CIR）的模型相关研究却少之又少。大多数现有研究只关注短期结果，没有深入分析 ART 治疗后免疫恢复的长期变化和趋势。而实际上，免疫恢复存在平台期，只有延长随访时间，才能更准确地评估 CIR 和不良风险的进展。因此，开发可靠的长期临床预测模型迫在眉睫。
为了解决这些问题，云南省传染病医院的研究人员在《BMC Infectious Diseases》期刊上发表了题为《Development and validation of a nomogram for predicting complete immune reconstitution in people living with HIV after antiretroviral therapy》的论文。研究人员通过一系列研究，成功开发出了一个性能良好的预测模型，确定了 HIV 诊断到 ART 启动的间隔时间、感染途径、基线 CD4?T 细胞计数、基线 CD4/CD8 比值、血小板（PLT）、血糖（Glu）、肌酐（Crea）、血红蛋白（HGB）和丙氨酸氨基转移酶（ALT）水平等，都是影响 PLWH 接受 ART 治疗后 CIR 的独立预测因素。这个模型可以根据基线数据，有效预测 PLWH 接受 ART 治疗后 4 年、5 年和 6 年实现 CIR 的概率，对指导临床治疗意义重大。
研究人员在开展这项研究时，主要用到了这几个关键技术方法：首先，他们按照《透明报告个体预后或诊断的多变量预测模型（TRIPOD）》的标准，收集了大量数据。这些数据来自 2004 年 10 月至 2020 年 12 月在云南省传染病医院抗病毒门诊接受 ART 治疗的 PLWH，包括人口统计学信息、免疫特征和常规实验室检测结果等。然后，他们用 R 程序进行统计分析，将参与者随机分为训练集和验证集（7 : 3 的比例）。通过单变量和多变量 Cox 回归分析构建模型，用 C 指数、时间依赖性受试者工作特征（ROC）曲线、校准曲线和临床决策曲线等评估模型性能。
下面来看看具体的研究结果：
- 参与者的特征和临床特点：研究人员最初筛查了 7201 名接受 ART 治疗的 PLWH，排除不符合条件的 1793 人后，最终纳入了 5408 人。这些参与者大多是男性（66.79%），中年人居多（59.93% 年龄在 42 岁及以上），未婚的占比 51.31%，主要感染途径是性接触。约 47.95% 的参与者初始 CD4?T 细胞计数在 187 - 459 cells/μL，CD8?T 细胞计数在 751 - 1499 cells/μL，40.16% 的人 CD4/CD8 比值≤0.2。NNRTIs 和 NRTIs 是主要的治疗方案成分。在这 5408 人中，2083 人实现了 CIR，3325 人存在 IIR，CIR 总体发生率为 38.52%。CIR 和 IIR 两组在某些基线数据上有显著差异，随机分配后的训练集和验证集除了诊断时年龄和开始治疗时年龄有差异外，其他特征差异不明显，基本特征比较平衡。
- 基于训练集构建 PLWH 的 CIR 预测模型：研究人员对 24 个候选预测因素进行单变量和多变量 Cox 回归分析，最终确定了 6 个排除因素和 9 个独立预测因素，基于这些结果构建了列线图（nomogram）。通过这个列线图，把每个指标对应的分数相加得到总分，再根据列线图就能换算出 4 年、5 年和 6 年时发生 CIR 的概率。
- 预测模型的评估：用 C 指数和时间 - ROC 曲线评估模型的区分能力，结果显示模型的 C 指数为 0.78（95% CI，0.77 - 0.79），内部验证的 C 指数为 0.76（95% CI，0.74 - 0.78）。训练集在 4 年、5 年和 6 年时的 ROC 曲线下面积（AUC）分别达到 0.781、0.809 和 0.816，验证集的 AUC 在相应时间也达到 0.777、0.808 和 0.792，说明模型预测性能良好。校准曲线表明模型预测结果和实际观察值一致性很高，决策曲线分析（DCA）显示模型在训练集和验证集中都能带来约 5% - 50% 的净收益，临床实用性较强。此外，根据列线图计算的风险分数将参与者分为高低风险组，Kaplan - Meier 曲线显示模型能有效区分这两组（log - rank 检验，P＜0.05）。
在讨论部分，研究人员表示，准确评估 ART 治疗后 CIR 的潜力对改善 PLWH 的预后和指导治疗决策意义重大。和其他研究相比，他们的 CIR 标准更严格，定义为 CD4?T 细胞计数≥500 cells/μL 且 CD4/CD8 比值≥0.8，能更准确地评估 “treat all” 时代的免疫恢复程度。而且，他们的模型是基于接受 ART 治疗至少 3 年的 PLWH 数据构建的，预测的是治疗后 4 年、5 年和 6 年的 CIR 情况，更贴合免疫恢复的实际过程。
研究还发现，基线 CD4?T 细胞计数和 CD4/CD8 比值对免疫恢复影响很大，数值越高，免疫恢复的速度和程度往往越好，所以尽早在 CD4?T 细胞计数较高时开始 ART 治疗很重要。同性恋传播与较低的 CIR 率显著相关，这和 MSM（男男性行为者）群体中 HIV 检测率低、确诊和治疗不及时等因素有关。此外，HIV 诊断到治疗的间隔时间越长，基线 CD4?T 细胞计数越低，免疫重建越困难。免疫重建还和一些血液学及血液生化参数有关，比如血小板和 CD4?T 细胞恢复不佳有关，但其他参数和 CIR 的关系还需要进一步研究。
虽然这项研究有样本量大、随访时间长的优势，但也存在一些局限性。比如研究是回顾性的，可能存在偏倚；单中心研究的结果推广性有限；纳入标准限制了模型对治疗前三年失访或停药患者的适用性；研究没有考虑 ART 治疗过程中的动态变化，也缺乏一些关键数据，如基线病毒载量、病毒载量反弹、合并症、共感染、治疗依从性、耐药性、不良反应和治疗方案变化等，这些都可能影响 CIR 的评估。
总的来说，这项研究成功开发并验证了一个预测 PLWH 接受 ART 治疗后 CIR 概率的模型，为临床医生提供了一个实用的工具。通过这个模型，医生能更准确地判断哪些患者可能需要额外监测和干预，从而及时调整治疗方案，实现精准化、个性化治疗，提高患者的生存率和生活质量。虽然研究还有不足，但也为后续研究指明了方向，期待未来能有更完善的研究成果，更好地帮助 PLWH 群体。
