新冠相关心肌炎的单细胞探秘：独特机制与关键线索

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【字体：大中小】 时间：2025年02月25日 来源：Nature Cardiovascular Research 9.4

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　　为探究心肌炎发病机制，柏林相关机构研究人员对不同病因心肌炎开展研究，揭示细胞和分子机制，助力疾病防治。

　　新冠疫情期间，心血管问题频发，新冠病毒（SARS-CoV-2）感染和新冠疫苗接种后，都有引发心肌炎的报道。心肌炎是一种以炎症细胞浸润为特征的疾病，可由多种原因引起，SARS-CoV-2 感染和 mRNA 新冠疫苗接种就是其中的因素，但具体的发病机制却一直迷雾重重。这不仅让医生在诊断和治疗时面临诸多困难，也给患者的健康带来了极大的不确定性。为了揭开这层面纱，柏林的研究人员挺身而出，展开了一场深入的探索之旅，相关研究成果发表于Nature Communications。

研究人员开展了一项极具意义的研究，对非 COVID-19 淋巴细胞性心肌炎、SARS-CoV-2 感染后心肌炎以及 COVID-19 疫苗接种后心肌炎患者的心脏组织进行了单细胞 RNA 测序（snRNA-seq）分析。通过这项研究，他们发现了不同病因心肌炎在细胞和分子层面的独特机制，这一成果为理解心肌炎的发病机制提供了新的视角，也为后续的治疗和预防策略开发奠定了重要基础。

在研究过程中，研究人员主要采用了以下关键技术方法：

样本采集：收集了 “经典” 淋巴细胞性心肌炎（Non-COVID-19，n = 8）、SARS-CoV-2 感染后有心肌炎症状（Post-COVID-19，n = 10）、接种 COVID-19 疫苗后有心肌炎症状（Post-Vaccination，n = 4）以及患多系统炎症综合征且有心肌炎症状（MIS-C，n = 2）患者的左心室心内膜心肌活检（EMB）样本，同时以 18 例健康供体左心室组织作为对照。
单细胞 RNA 测序及分析：从 EMB 样本中分离细胞核，构建 snRNA-seq 文库进行测序。对测序数据进行预处理、质量控制、批次校正和聚类分析，鉴定细胞类型和状态，并进行差异基因表达分析、基因集富集分析（GSEA）以及细胞间通讯分析等。

下面具体来看研究结果：

患者队列和临床表现：研究队列包括不同病因的心肌炎患者和健康对照。患者主要症状有胸痛、心悸、发热等，心脏损伤标志物和 C 反应蛋白（CRP）水平升高。临床组织病理学和免疫染色显示，所有患者间质巨噬细胞浸润增加，部分患者存在淋巴细胞性心肌炎。Post-COVID-19 患者和 MIS-C 患者经鼻咽拭子 PCR 检测先前感染过 SARS-CoV-2，多数 Post-Vaccination 患者在接种第二剂疫苗后数天内出现症状。
心肌组织组成的心肌炎相关变化：通过 snRNA-seq 分析，研究人员确定了 10 种主要心脏细胞类型。与健康心脏相比，Post-COVID-19 和 Post-Vaccination 患者的髓细胞比例增加，所有患者组淋巴细胞比例增加，Non-COVID-19 和 Post-COVID-19 患者的内皮细胞（ECs）显著扩张，患者组心肌细胞（CMs）和壁细胞比例略有降低。MIS-C 患者免疫细胞比例增加，治疗后免疫细胞数量减少。
不同的细胞因子和炎症小体表达特征：利用伪批量方法检测到患者组促炎细胞因子基因 TNF 和 IFNG 表达增加，IFNG 在淋巴细胞中表达，在 Post-COVID-19 和 MIS-C 组中尤其升高。Non-COVID-19 和 Post-Vaccination 组中 IL34 表达较强，Post-Vaccination 组中 IL16、IL18 以及炎症小体相关基因表达独特增加，且髓细胞对这些基因总体表达水平的贡献更大。Post-COVID-19 组多种细胞类型中与干扰素 -γ（IFNγ）信号相关的基因集上调。
髓细胞扩张和组成变化：研究人员鉴定出 9 种巨噬细胞状态、2 种单核细胞状态、2 种常规树突状细胞状态和 1 种增殖性巨噬细胞状态。所有患者组髓细胞群体组成改变相似，如 LYVE1hiMHCIIlo 巨噬细胞减少，LYVE1loMHCIIhi 巨噬细胞增加，T 细胞刺激的 cDC2 增加，FB 相互作用的巨噬细胞减少等。MIS-C 患者髓细胞群体组成改变不同，单核细胞比例大幅增加，且存在 DCN 表达的增殖性巨噬细胞。
Post-COVID-19 和 Post-Vaccination 中不同的淋巴细胞反应：对淋巴细胞进行亚群分析，发现 10 种 T 细胞和 3 种自然杀伤（NK）细胞状态等。Non-COVID-19 和 Post-Vaccination 组 CD4?与 CD8?T 细胞比值较高，Post-COVID-19 和 MIS-C 组 CD8?T 细胞占主导。Post-COVID-19 组 CD8?T 细胞表达更高水平的激活标记和细胞毒性分子，且存在高度激活的 CD16?CD8?T 细胞。此外，心肌炎患者非免疫心脏细胞的 MHC-I 表达上调，CMs 中 HLA-F 和 RAET1E 表达增加。
CMs 中 HIF1A 和 VEGFA 表达升高：研究人员未观察到与 SARS-CoV-2 感染诱导多能干细胞衍生 CMs 的匹配转录反应。亚聚类分析确定了多种 CM 状态，vCM6 在所有患者组中更丰富，vCM5 仅在 Post-COVID-19 组中增加。所有患者组 CMs 中 HIF1A 和 VEGFA 表达上调。
血管细胞的促血管生成和炎症基因表达：对血管细胞进行亚聚类分析，鉴定出多种 ECs 和壁细胞状态。所有患者组中，经典 PC1 和抗血管生成 PC1.1 比例下降，动脉 EC5 比例增加。Post-COVID-19 组中，ISG 表达的 EC9 细胞增加；患者组中，促血管生成的 EC10 细胞几乎都存在。所有患者组 ECs 中 NFKBIA 表达下降，JAM2 和 JAM3 表达上调，Post-COVID-19 患者血管细胞中 IFNγ 信号相关基因集上调。
血管生成相关细胞间通讯增加：通过 CellChat 分析，发现所有患者组中 CMs 向 ECs 的 VEGFA 信号增加。EC10 细胞中 KDR 表达高、FLT1 表达低，对 VEGFA 反应性增加。此外，所有患者组中血管生成相关的 ANGPT、EPHB 和 NOTCH 信号增加。
纤维化相关基因表达谱：患者组心脏 MRI 显示晚期钆增强增加，可能与纤维化或炎症反应有关。snRNA-seq 分析表明，患者组 FB 总数未显著增加，但胶原基因表达增加，FB 状态向激活的 vFB2 转变。不同患者组中，TGFB1 和 TGFB2 表达增加，细胞来源改变，TGFB 信号上调，除 FB 外，CMs 也可能是纤维化基因表达反应的细胞来源。

在研究结论和讨论部分，研究人员强调了本次研究的重要意义。他们首次提供了非 COVID-19 淋巴细胞性心肌炎、SARS-CoV-2 感染后心肌炎和 COVID-19 疫苗接种后心肌炎患者心脏组织的单细胞分析结果。研究发现，IFNG 在 Post-COVID-19 心脏组织中发挥重要作用，IL16 和 IL18 表达上调是 Post-Vaccination 心肌炎症的标志，这与之前在其他器官和血清 / 血浆中的研究结果一致，表明不同病因的心肌炎存在不同的免疫反应强度。此外，研究还发现所有患者组血管存在炎症状态、血管生成增加、FB 状态改变等现象。尽管研究存在样本量小、患者临床异质性等局限性，但该研究为深入了解心肌炎发病机制提供了重要线索，有望推动机制研究，改善 Post-COVID-19 和 Post-Vaccination 炎症性心肌病的治疗、预防和诊断策略。

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