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为探究白质（WM）星形胶质细胞特性及与灰质（GM）的差异，慕尼黑大学研究人员开展单细胞测序等研究，发现其存在区域特异性及增殖亚型，有助于理解脑功能。
在大脑这个神秘的 “宇宙” 中，星形胶质细胞（astrocyte）如同默默守护的卫士，数量众多且肩负重任。它们不仅为神经元的新陈代谢提供支持，参与突触形成（synaptogenesis）、神经递质循环，还对神经元的存活起着关键作用。然而，就像宇宙中的星辰各有不同，星形胶质细胞也存在着异质性。以往研究虽然已经探索了其异质性，但对于脑白质（white matter，WM）星形胶质细胞以及它们与灰质（gray matter，GM）星形胶质细胞之间的区别，我们的了解仍然十分有限。
比如，我们知道不同形态和位置的星形胶质细胞在分子和功能上存在差异，可对于不同脑区 WM 星形胶质细胞的全面分子分析却一直缺失。而且，之前研究多聚焦于 GM 区域，或者将 GM 和 WM 混合研究，这就像在迷雾中探索，让我们难以清晰地看清 WM 星形胶质细胞的 “真面目”。此外，之前研究发现部分星形胶质细胞有增殖能力，可这种能力是特定脑区星形胶质细胞特有的，还是普遍存在于其他脑区，也有待解答。
为了揭开这些谜团，慕尼黑大学（LMU Munich）的研究人员踏上了探索之旅，他们开展了一系列研究，相关成果发表在《Nature Neuroscience》杂志上。这一研究成果意义重大，它让我们对星形胶质细胞的认识更上一层楼，为理解大脑的正常功能以及相关疾病的发生机制提供了新的视角。
研究人员主要运用了单细胞 RNA 测序（single-cell RNA sequencing，scRNA-seq）和空间转录组学（spatial transcriptomics）技术。研究样本来自成年 C57BL/6J 小鼠的 WM/CC、皮质 GM 和室管膜下区（subependymal zone，SEZ），还分析了人类的单细胞细胞核 RNA 测序（single-nucleus RNA sequencing，snRNA-seq）数据集。
研究结果
- 单细胞分析揭示不同的 WM 和 GM 细胞类型：研究人员采用无抗原纯化的方法，从成年小鼠特定脑区分离细胞，经过质量控制和背景噪音去除，得到包含多种细胞和基因的数据集。通过聚类分析，成功鉴定出包括星形胶质细胞和神经元在内的九种不同细胞类型，并利用基因表达分数验证了细胞类型身份。
- 星形胶质细胞的区域特异性和共享基因表达：重新聚类 GM 和 WM/CC 星形胶质细胞后发现，GM 星形胶质细胞各簇分布不同，部分与 WM 和层 1 星形胶质细胞存在基因表达共享；WM/CC 星形胶质细胞也可分为不同簇，有的区域特异性表达，有的在 WM 和 GM 均有分布。将 GM 和 WM/CC 星形胶质细胞合并分析，确定了六个簇，它们有着不同的空间分布。
- WM 和 GM 星形胶质细胞的分子特征差异：通过差异基因表达分析，发现 WM 和 GM 星形胶质细胞有超过 2000 个差异表达基因。WM/CC 星形胶质细胞高表达如Vim、Gfap等基因，GM 星形胶质细胞则高表达Gria2、Slc7a10等基因。这些差异在单细胞和空间水平均得到验证，且 WM/CC 星形胶质细胞在细胞骨架调节和代谢相关基因表达上更为突出，GM 星形胶质细胞则与突触功能关联紧密。
- WM/CC 增殖性星形胶质细胞亚型的鉴定：对 WM/CC 星形胶质细胞的特定簇进一步细分，发现两个不同簇。其中一个簇高表达祖细胞基因，另一个簇高表达如Gfap等基因。功能分析表明，一个簇可能参与髓鞘重塑，另一个簇与细胞增殖相关，这意味着 WM/CC 是增殖性星形胶质细胞和星形胶质细胞生成的重要区域。
- 小脑 WM 星形胶质细胞的独特分子特征：对小脑 WM 进行 scRNA-seq 分析，鉴定出不同的星形胶质细胞簇。与 WM/CC 星形胶质细胞合并分析后发现，两者存在分子特征差异，尽管有一些共性，但小脑 WM 星形胶质细胞在某些增殖相关基因表达上较低。
- 与人类 WM 星形胶质细胞的跨物种比较：分析人类 WM 的 snRNA-seq 数据集，发现人类 WM 星形胶质细胞与小鼠 WM/CC 星形胶质细胞存在共享的基因表达模式，但人类 WM 星形胶质细胞的增殖相关基因表达较低。
- WM/CC 星形胶质细胞的体内增殖：通过多种实验方法，如 5 - 乙炔基 - 2'- 脱氧尿苷（5-ethynyl-2′-deoxyuridine，5-EdU）掺入、病毒标记和活体成像，证实 WM/CC 中特定簇的星形胶质细胞能够增殖，且增殖在幼年小鼠中更活跃，随着年龄增长逐渐下降。
- 增殖性 WM/CC 星形胶质细胞的后代：RNA 速度分析和 5-EdU 脉冲追踪实验表明，增殖性 WM/CC 星形胶质细胞的后代可能向其他类型星形胶质细胞分化，部分还可能从 WM/CC 迁移到 GM。
- 调节 WM/CC 星形胶质细胞增殖的信号：CellChat 分析发现，增殖性星形胶质细胞接收来自少突胶质细胞 / 少突胶质前体细胞（OPCs）和内皮细胞的信号，尤其是通过表皮生长因子（EGF）信号通路，且增殖性星形胶质细胞靠近血管，提示其增殖可能受这些细胞信号调控。
研究结论与意义
在这项研究中，研究人员全面深入地探究了 WM 星形胶质细胞的特征，不仅发现了其与 GM 星形胶质细胞的显著差异，还揭示了 WM 星形胶质细胞的区域特异性和增殖特性。WM/CC 星形胶质细胞的增殖能力在大脑发育和可塑性方面可能发挥着重要作用，其后代的分化和迁移也为理解大脑细胞组成和功能维持提供了新线索。而且，不同脑区 WM 星形胶质细胞的差异，以及跨物种的共性，进一步强调了这些细胞在神经系统中的重要性和复杂性。
这些发现不仅丰富了我们对星形胶质细胞多样性和功能的认识，也为后续研究神经系统疾病中星形胶质细胞的作用奠定了基础。未来，基于这些成果，有望开发出针对神经系统疾病的新治疗策略，为人类健康带来新的希望。
