新发现细胞死亡模式 —— 双硫死亡在泛癌研究中的关键意义

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【字体：大中小】 时间：2025年02月25日 来源：npj Precision Oncology 6.8

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　　为探究双硫死亡（Disulfidptosis）在泛癌中的作用，连云港市第二人民医院等机构研究人员开展相关研究，发现其相关基因变异影响患者预后，构建的模型可预测预后并指导治疗，为泛癌研究提供新方向。

　　在生命的微观世界里，细胞死亡就像一场精心编排的“戏剧”，不同的细胞死亡方式在其中扮演着独特角色。细胞死亡不仅维持着身体的平衡，还与各种疾病的发生发展紧密相连。近年来，像铁死亡（Ferroptosis）、铜死亡（Cuproptosis）等新型细胞死亡模式的发现，为肿瘤研究和治疗带来了新曙光。铁死亡可通过诱导癌细胞死亡抑制肿瘤生长，铜死亡则为多种疾病提供了靶向治疗思路。

然而，在众多细胞死亡方式中，有一种新成员 —— 双硫死亡（Disulfidptosis），逐渐引起了科学家们的关注。它是在肺癌和肾癌细胞中发现的一种区别于其他程序性细胞死亡的新模式，主要表现为大量二硫键与肌动蛋白细胞骨架蛋白结合，导致肌动蛋白收缩和细胞骨架破坏，最终引发细胞死亡。

目前，虽然双硫死亡已被发现，但它在泛癌中的具体表现、作用机制以及对患者预后的影响等方面，还存在诸多未知。为了填补这些知识空白，深入了解双硫死亡在癌症中的奥秘，连云港市第二人民医院、连云港市肿瘤医院等机构的研究人员开展了一项重要研究。

这项研究成果意义非凡，相关论文发表于Nature Communications子刊npj Precision Oncology。研究首次揭示了双硫死亡在泛癌研究中的重要性，并开发了基于双硫死亡相关基因（DRGs）的评分模型，该模型能够帮助临床医生准确预测泛癌患者的总体生存情况，为个性化治疗提供有力指导，为癌症研究和治疗开辟了新方向。

在研究过程中，研究人员采用了多种关键技术方法。首先，从多个数据库收集肿瘤患者的 mRNA 测序和临床数据，如 The Cancer Genome Atlas（TCGA）、Gene Expression Omnibus（GEO）等数据库，构建不同的样本队列。其次，利用免疫荧光技术，对临床患者的石蜡切片进行检测，观察相关蛋白的表达和分布情况。同时，借助单细胞分析和空间转录组分析，深入探究双硫死亡在肿瘤微环境中的表现。此外，通过多种生物信息学分析方法，如在 GSCA 数据库进行基因变异、DNA 甲基化分析等，全面解析双硫死亡相关基因的特征和功能。

研究结果如下：

双硫死亡在泛癌中的表现：通过对临床患者石蜡切片的免疫荧光染色，发现 SLC7A11 在 KICH、COAD、LUSC、LUAD 和 LIHC 等肿瘤组织中高表达，且 β- 肌动蛋白分布异常，同时 SLC7A11 与葡萄糖转运蛋白 1（GLUT1）在肿瘤细胞中高表达并共定位。单细胞分析显示，在多种癌症组织的肿瘤微环境中，SLC7A11 在不同细胞类型中表达模式不同，而 Grx 系统在恶性细胞中常高表达。空间转录组分析表明，肿瘤区域的 Grx 系统评分升高，高双硫死亡评分组的 KEGG 谷胱甘肽代谢途径显著增强，这些都表明双硫死亡在恶性肿瘤细胞中普遍存在。
双硫死亡相关基因的遗传变异分析：差异分析发现 DRGs 在不同肿瘤中表达模式不同。拷贝数变异（CNV）分析显示部分基因以扩增为主，部分以深度缺失为主，且 CNV 与 mRNA 表达大多呈正相关，不同 CNV 类型对患者总生存期（OS）有影响，在 UCEC 患者中差异显著。单核苷酸变异（SNV）分析发现 DRGs 的 SNV 频率较高，不同癌症中频率不同，对患者预后也有影响，UCEC 患者受影响最明显。
DRGs 的基因组 DNA 甲基化分析：研究发现 14 种癌症样本中 DRGs 的 DNA 甲基化与正常样本存在显著差异，且大多与 mRNA 表达呈负相关，但 ACTB 在部分癌症中呈正相关，NCKAP1 在 10 种癌症中呈正相关。DRGs 甲基化水平对不同肿瘤患者的预后影响不同。
DRGs 的功能分析：GSVA 分析表明 DRGs 在细胞周期（CellCycle）和上皮 - 间质转化（EMT）激活途径上得分较高，功能富集分析发现其与细胞骨架、肌动蛋白、代谢途径等相关，还可能参与非肿瘤疾病的形成。
双硫死亡亚型的鉴定：通过单变量 COX 回归分析和共识聚类分析，将泛癌患者分为两种双硫死亡亚型。两种亚型在肿瘤恶性特征、肿瘤免疫微环境（TIME）和预后方面存在显著差异，Cluster A 为恶性型，Cluster B 为免疫型。
DRGs 评分模型的开发：利用 LASSO 回归和 COX 回归算法构建 DRGs 评分模型，经多个队列验证，该模型能有效预测患者预后，低评分组患者预后更好。
DRGs 评分模型特征分析：对高低 DRGs 评分组进行富集分析，发现高分组与细胞周期和炎症相关途径正相关，与物质代谢途径负相关，且与 EMT、细胞周期、免疫和基质评分等存在显著相关性，高评分组患者肿瘤恶性程度高、预后差。
基于 DRGs 评分的列线图构建与验证：构建的列线图在预测患者总生存期方面具有较高准确性和临床实用性，优于 DRGs 评分。
DRGs 评分指导个性化治疗：研究发现 DRGs 评分可能无法指导泛癌患者的免疫治疗，但可指导个性化化疗，筛选出了如 PF-562271、EHT-1864、IPA-3 等对不同评分组敏感的药物。

在研究结论与讨论部分，研究人员指出，本研究首次多维度探究了双硫死亡在泛癌中的表现，揭示了 DRGs 的基因组变异和 DNA 甲基化情况，开发的双硫死亡亚型和 DRGs 评分模型有助于预测患者生存和指导个性化治疗。然而，研究也存在一些局限性，如未进行大规模前瞻性临床试验验证、DRGs 数量有限、未用临床样本测试评分模型等。但这并不影响该研究的重要意义，它为后续深入研究双硫死亡在癌症中的作用奠定了坚实基础，有望推动癌症研究和治疗取得新突破。

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