靶向治疗新突破：Cyclin E1 助力卵巢癌精准用药

首页今日动态人才市场新技术专栏中国科学人云展台
BioHot
云讲堂直播会展中心特价专栏技术快讯免费试用

生物通官微
陪你抓住生命科技
跳动的脉搏

生物通首页 > 今日动态 > 正文

【字体：大中小】 时间：2025年02月25日 来源：Oncogene 6.9

编辑推荐：

　　为解决卵巢癌治疗难题，东京大学的研究人员开展了关于 PLK1 和 WEE1 抑制剂治疗卵巢癌的研究，发现 Cyclin E1 过表达可预测抑制剂疗效，为卵巢癌个性化治疗提供策略。

　　卵巢癌，作为妇科领域的 “夺命杀手”，一直让医学界头疼不已。上皮性卵巢癌死亡率极高，其中高浆液性卵巢癌（HGSOC）最为常见，约占卵巢癌死亡病例的 70% ，其次是子宫内膜样卵巢癌（EOC）和透明细胞卵巢癌（CCOC）。铂耐药卵巢癌患者预后极差，急需新的治疗方案。

Cyclin E1（CCNE1 编码产物）在卵巢癌中频繁过表达，尤其在 HGSOC 和 CCOC 中，它不仅是同源重组（HR）熟练和铂耐药的标志物，还与癌细胞增殖紧密相关，其过表达会加剧癌细胞的复制压力，这无疑给治疗增加了难度。而 Polo 样激酶 1（PLK1）和 WEE1 激酶在癌细胞的细胞周期调控中扮演着关键角色，它们的异常表达与卵巢癌的发生、发展密切相关，因此成为了极具潜力的治疗靶点。PLK1 参与 DNA 修复、中心体成熟等重要过程，其过表达与卵巢癌的化疗耐药和不良预后有关；WEE1 则对 G2 - M 转换至关重要，抑制它可增加基因组不稳定性，促使癌细胞死亡。然而，这两种抑制剂的疗效预测生物标志物一直不明确，这就好比在黑暗中摸索，医生难以精准选择合适的治疗方案。

为了打破这一困境，东京大学的研究人员勇挑重担，开展了一系列深入研究。他们的研究成果为卵巢癌治疗带来了新的曙光，相关研究发表在Nature Communications上。

研究人员在这项研究中，主要运用了细胞实验、动物实验、基因编辑技术、分子生物学检测技术等关键方法。细胞实验使用了 12 种不同组织学类型、TP53 状态和 Cyclin E1 表达水平的卵巢癌细胞系；动物实验构建了小鼠异种移植模型；通过基因编辑技术（如 CRISPR/Cas9 技术）构建特定细胞系；运用 RNA 提取、定量实时聚合酶链反应（qRT - PCR）、蛋白质提取和免疫印迹（western blotting）等分子生物学检测技术分析基因和蛋白表达情况。

研究结果如下：

敏感性与 Cyclin E1 表达相关：研究人员首先验证了 12 种卵巢癌细胞系中 Cyclin E1 的表达水平，发现 CCNE1 mRNA 和蛋白表达相关性良好，但 CCNE1 拷贝数与表达并不一致。药物敏感性实验表明，PLK1 抑制剂 Volasertib 和 WEE1 抑制剂 Adavosertib 对高 CCNE1 表达细胞的增殖抑制作用更强，其 IC50 值显著低于低 / 正常 CCNE1 表达细胞，且 TP53 状态与药物敏感性无显著关联，这意味着 Cyclin E1 过表达可能是更可靠的预测生物标志物。
TP53 失活不能预测疗效：为探究 TP53 在药物敏感性中的作用，研究人员敲低了 OVTOKO 和 TOV21G 细胞中的 TP53，结果显示 TP53 敲低并未显著增加这两种细胞对 Volasertib 或 Adavosertib 的敏感性，使用 p53KO?/?细胞系的实验也得到了类似结论，表明 TP53 失活不能普遍预测 PLK1 和 WEE1 抑制剂的疗效。
Cyclin E1 过表达预测抑制剂疗效：在高 Cyclin E1 表达的细胞系中进行 CCNE1 敲低实验，细胞活力检测发现，CCNE1 敲低显著降低了细胞对 Volasertib 和 Adavosertib 的敏感性；在低表达的 JHOC - 5 细胞中过表达 Cyclin E1，则显著增加了细胞对这两种抑制剂的敏感性，充分证明 Cyclin E1 过表达是预测抑制剂疗效的关键因素。
Cyclin E1 过表达增敏机制：通过流式细胞术分析发现，Volasertib 处理高 Cyclin E1 表达细胞后，G1 期细胞比例减少，G2/M 期细胞增多，延长处理时间会增加亚 G1 期细胞比例，表明细胞死亡；Adavosertib 处理后，高表达细胞的 G1 期比例下降，S 期比例增加，亚 G1 期细胞也显著增多，且呈剂量依赖性，说明 Cyclin E1 过表达通过扰乱细胞周期使卵巢癌细胞对抑制剂更敏感。
抑制剂诱导细胞凋亡：免疫印迹实验表明，Volasertib 和 Adavosertib 处理后，Cyclin E1 过表达细胞中与凋亡和 DNA 双链断裂相关的蛋白水平增加，时间 - lapse 显微镜实验也证实 Adavosertib 可诱导 Cyclin E1 过表达细胞凋亡，而低表达细胞则很少发生凋亡。
联合治疗效果因细胞而异：对 Cyclin E1 过表达细胞系进行联合治疗评估，发现 Volasertib 和 Adavosertib 联合使用在 OVISE 和 KURAMOCHI 细胞中呈现相加效应，在 OVCAR3 细胞中则为拮抗效应，说明联合治疗效果具有细胞特异性。
体内验证生物标志物作用：在小鼠异种移植模型中，Volasertib 和 Adavosertib 可使高 Cyclin E1 表达的 A2780 和 OVISE 肿瘤消退，但对低表达的 TOV21G 和 OVTOKO 肿瘤无明显抑制作用，免疫组化分析也显示，两种抑制剂可增加高表达模型中的 γH2AX 水平，进一步验证了 Cyclin E1 表达作为生物标志物的作用。

研究结论和讨论部分指出，PLK1 抑制剂 Volasertib 和 WEE1 抑制剂 Adavosertib 在多种组织学类型的卵巢癌细胞中均有抗肿瘤作用，Cyclin E1 过表达是预测这两种抑制剂敏感性的重要指标，而 TP53 失活与药物敏感性无关。这一发现揭示了 Cyclin E1 在卵巢癌治疗中的关键作用，为卵巢癌的精准治疗提供了新的生物标志物和治疗策略。不过，研究也存在一些局限性，如 CCNE1 过表达作为生物标志物的阈值尚未精确确定，联合其他药物的疗效有待研究，且该结论在其他癌症类型中的适用性也需进一步探索。但总体而言，这项研究为卵巢癌治疗开辟了新方向，有望推动卵巢癌个性化治疗的发展，让更多患者受益。

热点排行

新闻专题

联系信箱：

粤ICP备09063491号