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本研究针对结肠癌治疗难题，聚焦查尔酮类似物的抗结肠癌活性，通过QSAR建模和分子对接技术，筛选并预测了潜在的抗结肠癌化合物，为新型抗癌药物研发提供了重要依据，具有显著的科学意义和应用前景
结肠癌是全球最常见的癌症之一，其发病率和死亡率均居高不下。尽管现有的治疗方法如手术、化疗等在一定程度上能够延长患者生存期，但癌细胞对现有药物的耐药性问题日益突出，促使科学家们不断寻找新的抗结肠癌化合物。查尔酮是一类具有显著抗癌潜力的天然产物，其结构简单且易于合成，近年来受到广泛关注。然而，关于查尔酮类似物对结肠癌细胞HT-29的抑制活性及其作用机制的研究仍相对较少。为了填补这一空白，伊朗德黑兰医科大学的研究人员开展了一项基于SMILES表示法的QSAR建模和分子对接研究，旨在预测查尔酮类似物的抗结肠癌活性，并筛选出具有潜在应用价值的新型化合物。该研究结果发表在《Scientific Reports》上，为抗结肠癌药物的研发提供了新的思路和方向。
研究人员首先收集了193种查尔酮类似物的结构数据和对HT-29细胞的抑制活性（IC??值），并将其转换为pIC??值作为QSAR模型的因变量。利用CORAL软件和蒙特卡洛方法，结合SMILES表示法和氢抑制分子图（HSG）描述符，构建了多个QSAR模型。其中，Split #2模型表现最佳，其验证集的R2validation为0.90，IICvalidation为0.81，Q2validation为0.89。该模型通过增强/减弱促进因子的机制解释，能够准确预测其他查尔酮类似物的pIC??值，并具有较高的稳健性和精确性。基于这些促进因子，研究人员从ChEMBL数据库中筛选出10种新化合物进行pIC??预测，并利用PDB ID为1SA0的蛋白进行分子对接实验。
在技术方法方面，研究人员主要采用了QSAR建模和分子对接两种关键技术。QSAR建模通过蒙特卡洛优化方法，结合SMILES表示法和分子图描述符，构建了多个预测模型，并通过内部验证、外部验证和Y随机化等方法对模型进行验证。分子对接实验则利用AutoDock Vina软件，针对PDB ID为1SA0的蛋白进行对接分析，以评估筛选化合物与靶蛋白的结合亲和力和相互作用模式。
研究结果显示，通过QSAR模型预测的10种新化合物中，有8种化合物的预测pIC??值与实验值较为接近，表明模型具有较高的预测准确性。分子对接实验进一步揭示了这些化合物与靶蛋白的结合模式，其中化合物1表现出最佳的结合亲和力，其结合自由能为-9.1 kcal/mol。研究人员还对模型的适用性领域进行了评估，发现超过80%的新数据点落在适用性领域内，进一步证明了模型的可靠性和普适性。
在讨论部分，研究人员指出，尽管分子对接结果为化合物的潜在活性提供了有力支持，但其与pIC??值之间并未表现出显著的相关性。这可能是由于生物系统的复杂性、模型局限性以及实验变异性等因素的综合影响。此外，研究人员还对比了本研究与以往相关研究的差异，强调了本研究在数据集规模、模型性能和预测准确性方面的优势。本研究的QSAR模型无需进行分子优化，且使用的描述符更为简单易懂，这使得模型在预测查尔酮类似物的抗结肠癌活性方面具有更高的效率和准确性。
综上所述，本研究通过构建基于SMILES表示法的QSAR模型和分子对接实验，成功预测了查尔酮类似物的抗结肠癌活性，并筛选出了一批具有潜在应用价值的新型化合物。该研究不仅为抗结肠癌药物的研发提供了新的靶点和候选化合物，还为基于结构的药物设计和优化提供了重要的理论依据和方法指导。未来，研究人员将进一步优化这些化合物的结构，以提高其生物活性和成药性，为开发新型抗结肠癌药物奠定坚实的基础。
