ALKBH5调控下IFI27在头颈鳞癌中的预后价值及免疫调控机制研究

推荐语：本研究针对头颈鳞癌（HNSCC）预后标志物匮乏的临床难题，通过生物信息学与免疫组化（IHC）技术，揭示了干扰素诱导蛋白IFI27在HNSCC中高表达且与不良预后显著相关，并发现其通过RIG-I/IFN-α轴受m6A去甲基化酶ALKBH5调控。该研究为HNSCC的免疫治疗靶点筛选提供了新方向，成果发表于《Scientific Reports》。

　　

头颈鳞癌（HNSCC）是全球第六大高发恶性肿瘤，每年新增病例超60万，其复杂的解剖位置导致患者常伴随言语和吞咽功能障碍。尽管现有手术联合放化疗方案已广泛应用，但5年生存率仍不足50%，且治疗副作用显著。更棘手的是，HNSCC具有高度免疫抑制性微环境，使得新兴免疫疗法面临响应率低和耐药难题。因此，寻找可靠的预后标志物和免疫调控靶点成为突破临床困境的关键。

河北医科大学第四医院口腔科张素欣团队聚焦于干扰素刺激基因IFI27（又称ISG12a）——一个定位于线粒体的小分子蛋白，既往研究提示其可能通过负向调控先天免疫促进肿瘤进展，但在HNSCC中的作用机制尚未阐明。同时，m6A（N⁶-甲基腺苷）修饰作为可逆的表观遗传调控方式，其去甲基化酶ALKBH5在多种癌症中发挥抑癌作用，但与IFI27的潜在关联仍属未知。这项发表于《Scientific Reports》的研究，首次系统揭示了IFI27通过ALKBH5/RIG-I/IFN-α轴驱动HNSCC进展的分子机制。

研究团队采用多组学技术联用的策略：基于TCGA数据库的409例HNSCC样本进行生物信息学挖掘，结合57例临床组织标本的免疫组化验证，通过TIMER 2.0、UALCAN等平台分析基因表达与临床特征的相关性。关键实验技术包括：差异表达基因筛选、生存分析（Kaplan-Meier曲线和Cox回归）、功能富集分析（GO/KEGG/GSEA），以及m6A调控因子共表达网络构建。

IFI27表达显著上调于HNSCC组织
通过TIMER 2.0数据库发现IFI27在HNSCC、膀胱癌等多种肿瘤中高表达。免疫组化显示57例HNSCC组织中IFI27主要定位于细胞核和线粒体，阳性染色率显著高于癌旁组织（P<0.001），且表达水平与T分期（P=0.028）和肿瘤分化程度（P=0.003）正相关。

IFI27是HNSCC独立预后因素
TCGA队列中，高表达IFI27患者中位总生存期（OS）仅601天，显著低于低表达组的740.5天（P=0.033）。多因素分析确认IFI27是独立风险因子（HR=1.37, P=0.047）。临床标本验证显示类似趋势：高表达组OS为753天 vs 低表达组842天（P=0.029）。

功能富集揭示免疫调控机制
GO分析显示IFI27关联基因富集于病毒防御反应、I型干扰素（IFN-α）响应等生物学过程；KEGG通路分析突出RIG-I样受体信号通路和NOD样受体通路的关键作用。GSEA进一步发现高表达IFI27样本中上皮间质转化（EMT）和炎症反应通路激活，而脂肪酸代谢等抑癌通路被抑制。

ALKBH5负向调控IFI27表达
在IFI27低表达组中，ALKBH5等6种m6A调控因子显著高表达（P<0.05）。结合既往研究，作者提出假说：ALKBH5下调可能通过减少DDX58（编码RIG-I蛋白）mRNA的甲基化，增强RIG-I/IFN-α信号，进而诱导IFI27过表达。

这项研究不仅确立IFI27作为HNSCC新型预后标志物的临床价值，更创新性地揭示其通过表观遗传-免疫交叉调控网络促进肿瘤进展的机制。特别值得注意的是，IFI27可能通过双重作用加速HNSCC恶化：一方面负调控RIG-I介导的先天免疫应答，帮助肿瘤细胞逃避免疫监视；另一方面激活EMT程序增强转移潜能。研究为开发靶向ALKBH5/IFI7轴的小分子抑制剂或免疫联合疗法提供了理论依据，对改善HNSCC精准治疗策略具有重要启示。

局限性在于临床样本量较小，未来需扩大队列并开展动物实验验证机制。但作为首个系统解析IFI27在HNSCC中功能的研究，其发现为肿瘤免疫微环境调控提供了新视角，也为探索m6A修饰与干扰素通路的交互作用开辟了新方向。