肾结石形成机制新解：高钙诱导焦亡通路促进肾粘附及结石形成的研究成果

本研究聚焦高钙尿症和焦亡（Pyroptosis）在草酸钙肾结石形成中的作用，通过体内外实验揭示高钙激活NLRP3/Caspase-1/GSDMD焦亡通路，上调粘附相关蛋白表达，促进肾小管上皮细胞对草酸钙晶体的粘附和沉积，为肾结石发病机制提供新见解，助力临床预防和治疗。

　　肾结石是全球常见的泌尿系统疾病，具有较高的发病率和复发率，其中草酸钙（CaOx）结石最为常见。结石形成的主要过程包括尿液过饱和、晶体成核以及晶体在肾小管上皮细胞（RTECs）表面的迁移和沉积。这一过程不仅会导致氧化应激，还会引发炎症因子表达上调，进而损伤RTECs。此外，肾小管上皮细胞的损伤会破坏其膜结构，增加细胞对晶体的粘附，从而促进结石的形成和生长。Randall斑块被认为是肾结石的前病变，约75%的草酸钙结石附着于Randall斑块处形成。焦亡是一种新发现的程序性细胞死亡类型，与多种疾病的发生发展密切相关。研究表明，高钙尿症是肾结石患者中最常见的代谢异常，约占肾结石病例的40%~60%，可诱导肾小管内晶体形成，增加肾结石风险。然而，高钙诱导焦亡在肾结石形成中的作用机制尚不清楚。为深入探究这一问题，昆明医科大学第一附属医院泌尿外科的研究人员开展了相关研究，旨在揭示高钙诱导焦亡通路在草酸钙肾结石形成中的作用机制，为肾结石的发病机制提供新见解，并为预防肾结石复发提供理论依据。研究成果发表在《Scientific Reports》上。 研究人员采用多种关键技术方法开展研究。首先，通过生物信息学分析，比较Randall斑块与正常组织中焦亡和细胞粘附相关基因的表达差异，并利用加权基因共表达网络分析（WGCNA）筛选与焦亡和细胞粘附相关的共表达模块。其次，在体外实验中，研究人员以高浓度Ca2?处理肾小管上皮细胞，通过敲低和过表达焦亡关键基因GSDMD，观察细胞焦亡和粘附水平的变化。最后，通过体内实验，利用草酸甘油酸诱导的肾结石小鼠模型，干预尿钙浓度，验证高钙对肾损伤、焦亡水平以及晶体沉积的影响。 研究结果显示，生物信息学分析发现Randall斑块中焦亡和细胞粘附评分显著高于正常组织，且两者呈高度正相关（R=0.91）。体外实验表明，高浓度Ca2?通过活性氧（ROS）激活NLRP3/Caspase-1/GSDMD焦亡通路，上调粘附相关蛋白表达，增加肾小管上皮细胞对草酸钙晶体的粘附。此外，GSDMD的表达水平可调节肾小管上皮细胞的焦亡水平，进而影响晶体的粘附和沉积。体内实验进一步证实，降低尿钙浓度可下调肾组织中焦亡相关蛋白表达，减轻肾损伤，降低肾组织中晶体沉积水平。 讨论部分指出，高钙尿症是草酸钙结石的重要危险因素，高浓度Ca2?可诱导RTECs氧化应激损伤，激活NLRP3炎症体，进而引发焦亡和炎症反应。此外，Ca2?还可通过上调粘附相关蛋白表达，增加RTECs对晶体的粘附，促进结石形成。本研究揭示了高钙和细胞粘附相互作用通过NLRP3/Caspase-1/GSDMD经典焦亡通路发挥作用的机制，为高钙尿症在草酸钙肾结石发病机制中的调控作用提供了新的见解，并可能为开发针对Ca2?和焦亡相关通路的新型治疗策略提供理论支持。降低尿Ca2?浓度或抑制NLRP3炎症体通路可能是预防肾结石的有效方法。然而，本研究的局限性在于未在人类中进行验证，未来需要在临床草酸钙结石患者中进一步开展研究以支持这一发现。