PRDM10：调控卵母细胞至胚胎转变的关键 “指挥官”

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【字体：大中小】 时间：2025年02月25日 来源：Nature Communications 14.7

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　　为探究转录因子网络对卵母细胞基因产物积累的调控机制，A*STAR 的研究人员开展 PRDM10 在卵母细胞到胚胎转变（OET）中作用的研究，发现 PRDM10 是母源效应基因，影响 OET 过程，这为理解胚胎发育机制提供新视角。

　　在生命的奇妙旅程中，从小小的卵母细胞发育成一个生机勃勃的胚胎，是哺乳动物繁衍后代的关键一步。这一过程被称为卵母细胞至胚胎转变（OET），它涉及卵母细胞的激活、成熟、减数分裂的完成、受精，以及最终转变为一个不断发育的胚胎。可以说，这是哺乳动物发育过程中最为神奇和关键的变化之一。想象一下，一颗小小的卵母细胞，蕴含着几乎所有成功发育所需的基因产物，就像一个装满宝藏的神秘盒子，而这些基因产物都是在卵母细胞生长过程中积累起来的。然而，目前科学家们对于调控这些基因产物积累的转录因子网络，了解还十分有限。这个神秘的调控网络就像一团迷雾，笼罩着生命起源的关键环节。

PR/SET 结构域蛋白（PRDM）家族作为转录调节因子，在哺乳动物的发育和疾病中发挥着多样的作用。其中一些成员，如 PRDM1、PRDM14 和 PRDM9，在生殖细胞的特化和稳态维持中起着重要作用，与生育过程息息相关；另一些成员，像 PRDM14、PRDM15 和 PRDM10，则在早期胚胎发生和胚胎干细胞的维持中扮演关键角色。但在这个家族中，PRDM10 在卵母细胞生长、成熟以及 OET 过程中的具体作用，此前还鲜为人知。为了揭开这团迷雾，探索生命起源的奥秘，A*STAR 的研究人员展开了一项深入的研究，致力于揭示 PRDM10 在 OET 过程中的重要作用。

研究人员通过一系列实验，取得了令人瞩目的成果。他们发现，PRDM10 是一种母源效应基因。当母体中缺乏 PRDM10 时，卵母细胞向胚胎的转变会遭遇灾难性的失败，胚胎几乎会完全停滞在 2 细胞阶段。这一发现，就像在黑暗中点亮了一盏明灯，为理解胚胎发育的调控机制提供了全新的视角。相关研究成果发表在《Nature Communications》期刊上。

在研究过程中，研究人员运用了多种关键技术方法。他们利用条件性基因敲除小鼠模型，通过 Zp3 - Cre 介导的重组来特异性地敲除卵母细胞中的 Prdm10 基因；借助 RNA 测序（RNA - seq）技术，分析基因表达的变化情况；运用免疫荧光显微镜技术，观察细胞内蛋白质的定位和分布。

下面来详细看看研究结果。

Prdm 家族基因的母源表达：研究人员挖掘了小鼠和人类 GV 期卵母细胞的 RNA - seq 数据，进一步证实了 Prdm/PRDM 家族成员在卵母细胞和早期胚胎阶段的表达模式。研究发现，Prdm10 在人和小鼠中均有母源表达，且其母源表达水平在进化中相对保守，在小鼠未生长卵母细胞（NGO）中就已存在。
Prdm10 是母源效应基因：研究人员利用条件性敲除小鼠模型，通过 Zp3 - Cre 介导的重组敲除 Prdm10 基因。结果显示，尽管母源敲除（MatKO）的雌性小鼠能成功与野生型雄性小鼠交配，但却无法产生后代。对 MatKO 和对照（Ctr）受精卵的体外培养实验表明，MatKO 来源的胚胎几乎完全发育停滞，近 70% 的胚胎停滞在 2 细胞阶段，还有 30% 甚至无法完成第一次卵裂。这充分表明 Prdm10 是一种母源效应基因，缺失它会导致胚胎发育严重受阻。
母源 Prdm10 缺失导致 OET 过程出现多种表型：研究人员对 MatKO 卵母细胞和胚胎进行了深入研究。免疫荧光检测和 DNA 染色结果显示，约四分之一的 MatKO MII 期卵母细胞存在纺锤体 / 染色体异常，且近 70% 的 MatKO MII 期卵母细胞出现非整倍体现象，这些异常现象表明 Prdm10 缺失对卵母细胞的减数分裂过程产生了严重影响。此外，MatKO 受精卵还出现了多精受精和异常的原核样结构等问题，进一步证明了 Prdm10 在维持卵母细胞和胚胎正常发育中的重要性。
PRDM10 激活母源基因：研究人员通过生成 MatKO 和 Ctr GV 期卵母细胞的母源转录组，发现 PRDM10 主要作为转录激活因子发挥作用。在 MatKO 卵母细胞中，约 3.3% 的基因表达发生显著变化。基因本体（GO）分析表明，这些差异表达基因与 “DNA 损伤反应”“核分裂”“细胞分裂”“减数分裂细胞周期” 等过程密切相关。
Prdm10 母源敲除胚胎的合子基因组激活（ZGA）未受影响：研究人员通过分析发现，虽然 PRDM10 在 OET 阶段有翻译，但它的结合基序在 2 细胞晚期胚胎的开放染色质位点和 ZGA 基因启动子中均未显著富集。对代表性 ZGA 基因的 qPCR 检测结果显示，Prdm10 MatKO 2 细胞阶段胚胎中的这些基因能够正常转录激活。这表明，虽然母源 PRDM10 可能在 ZGA 后激活其靶基因，但它对触发 ZGA 本身似乎并非必需。
Sept11 是 PRDM10 的靶基因：综合 RNA - seq 分析结果表明，Sept11 是 PRDM10 的重要靶基因之一。在野生型卵母细胞中，Sept11 高表达，而在 Prdm10 MatKO 卵母细胞中，其表达几乎检测不到。Sept11 编码的 SEPTIN11 蛋白与细胞分裂、染色体分离等过程密切相关，但其在卵母细胞中的特定功能此前尚未被报道。
卵母细胞和早期胚胎中 Septin 网络基因表达分析：研究人员对 Septin 家族基因在卵母细胞和早期胚胎中的表达进行了深入分析。他们挖掘了 RNA - seq、翻译组和蛋白质组数据，发现母源 Septin 表达具有特异性，在减数分裂完成和 OET 时，主要的 Septin 核心复合物由 Septin2/7/11 组成。而且，在所有 Septin 基因中，只有 Sept11 受 PRDM10 “结合并调控”，在 Prdm10 MatKO 卵母细胞中显著减少。对人类卵母细胞和早期胚胎表达数据的挖掘结果表明，虽然人类和小鼠的 Septin 表达存在差异，但 SEPT2 在两者的卵母细胞和早期胚胎中均有独特表达。
SEPTIN11 对卵母细胞中 Septin 复合物组装至关重要：研究人员通过免疫荧光实验发现，在卵母细胞减数分裂 2 极体脱落点，存在由 SEPTIN2、SEPTIN7 和 SEPTIN11 组成的独特环结构。在 Prdm10 MatKO 卵母细胞中，尽管 SEPTIN2 仍能定位于脱落点的环结构，但 SEPTIN11 几乎检测不到，SEPTIN7 也不再定位在脱落点。这表明，在卵母细胞中，SEPTIN11 对形成正常的 Septin 复合物结构至关重要，它介导了 SEPTIN7 向极体脱落点的招募。
挽救 PRDM10 依赖的 Septin 复合物组装：研究人员将 Sept11 - GFP 融合构建体的 cRNA 注入 Prdm10 MatKO 卵母细胞中，结果发现，重新引入 SEPTIN11 能够恢复 SEPTIN7 的招募，至少在极体脱落点挽救了 Septin 复合物的形成。此外，将 Sept11 - GFP cRNA 注入受精卵中，虽然大部分胚胎仍会发育停滞，但有约 20% 的胚胎能够突破 2 细胞阻滞，甚至形成囊胚。这进一步证明了 SEPTIN11 在卵母细胞和胚胎发育中的重要作用。

研究结论和讨论部分指出，PRDM10 在调控卵母细胞和早期胚胎的靶基因转录中发挥着独特且不可或缺的作用。它通过激活靶基因，维持细胞内环境稳定，组织细胞骨架网络。而且，PRDM10 的功能在进化上具有保守性，其在人类疾病中的重要性也逐渐被认识。研究人员还发现了 PRDM10 的新靶基因 Sept11，揭示了它对卵母细胞中 Septin 复合物形成的关键作用。尽管 SEPTIN11 的重新引入只能部分挽救 Prdm10 MatKO 的表型，但这一发现为进一步研究胚胎发育机制和相关疾病的治疗提供了重要线索。未来，研究人员将继续深入研究这些调控轴在人类非整倍体、不孕症和妊娠流产等问题中的作用，探索其潜在的临床意义。这一研究成果不仅加深了人们对胚胎发育过程的理解，更为未来相关疾病的诊断和治疗开辟了新的道路，让我们对生命起源的奥秘有了更深入的认识。

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