大脑 “共情密码”：前扣带回皮层神经元如何塑造观察性恐惧
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时间：2025年02月25日
来源：Nature Communications 14.7
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为探究前扣带回皮层（ACC）神经元编码他人痛苦及共享情感体验的神经机制，韩国基础科学研究所的研究人员开展相关研究，发现 ACC 神经元通过编码情感疼痛塑造观察性恐惧，为理解情感共情的神经基础提供依据。
在动物的情感世界里，当一只小鼠看到同伴遭受痛苦时，它也会不由自主地紧张起来，出现类似 “感同身受” 的反应，比如呆呆地僵住不动。这种现象被称为观察性恐惧（observational fear），是情感共享（affect sharing）的一种表现，也是共情（empathy）的重要基础。然而，长期以来，科学家们一直困惑于大脑究竟是如何处理这种他人痛苦信号，并产生相应情感和行为反应的。尤其是前扣带回皮层（anterior cingulate cortex，ACC）在这一过程中扮演着怎样的角色，其神经元又是如何编码观察性恐惧的，这些问题如同神秘的谜题，吸引着众多科研人员去探索。
韩国基础科学研究所的研究人员肩负起了解开这些谜题的重任，开展了一系列深入研究。他们的研究成果对于揭示情感共情的神经机制至关重要，不仅能让人们更深入地理解动物的情感行为，还为进一步探究人类的共情能力提供了重要线索。该研究成果发表在《Nature Communications》期刊上。
为了开展此项研究，研究人员主要运用了以下几种关键技术方法：首先是微型内窥镜钙成像技术（miniature endoscopic calcium imaging），通过该技术能够实时观察自由活动小鼠 ACC 神经元在不同行为状态下的钙离子活动变化；其次是回路特异性成像（circuit-specific imaging）和光遗传操作（optogenetic manipulations），这两种技术结合使用，帮助研究人员确定特定神经元群体的功能以及它们在神经回路中的作用；此外，研究人员还采用了行为学实验，包括观察性恐惧条件反射（observational fear conditioning，OFC）、物体威胁测试（Object-threat test）、直接电击实验（Direct-shock session）等，通过对小鼠在这些实验中的行为进行细致观察和分析，来探究其神经机制。
下面来详细看看研究的主要结果：
- ACC 锥体神经元编码观察性恐惧：研究人员在 OFC 实验中，利用微型内窥镜对小鼠 ACC 锥体神经元进行钙离子成像。他们向小鼠 ACC 区域注射携带荧光钙离子指示剂 GCaMP6f 的腺相关病毒（AAV-CaMKIIα-GCaMP6f），并植入梯度折射率（GRIN）中继透镜，从而记录神经元活动。结果发现，在 OFC 过程中，相当一部分（58%）的 ACC 锥体神经元有显著反应，其中 34% 编码观察者的替代性僵冻（OB-freezing）行为，19% 代表观察到示范者对电击的反射性反应（DM-reaction），24% 与观察到示范者的僵冻行为（DM-freezing）相关。而且，DM-reaction 神经元在 ACC 中呈空间聚集分布，这表明它们可能在处理多感觉信息方面具有特殊作用。
- 单个 ACC 神经元在重复 OFC 中的混合选择性：研究人员对小鼠进行重复 OFC 实验并成像，发现神经元反应高度动态变化，多数神经元表现出混合选择性，不同 OFC 实验中编码特定行为的神经元重叠较少。不过，通过线性判别分析（LDA）群体解码构建的分类器显示，ACC 神经元群体在多个实验中能稳定编码 OB-freezing 行为，说明存在专门的神经元群体负责这一行为的编码。
- 替代性僵冻与情感疼痛体验的共享 ACC 神经元群体：研究人员让小鼠经历直接电击实验，将其行为分为对电击的感觉辨别反应（Shock-reaction）和情感疼痛体验（Shock-freezing）。对比 OFC1 和直接电击实验中编码行为的重叠神经元，发现 OB-freezing 和 Shock-freezing 之间有部分神经元重叠，但不显著。然而，基于 OFC1 数据训练的 OB-freezing 分类器能显著预测直接电击实验中的 Shock-freezing 反应，这表明 ACC 神经元群体在编码替代性僵冻和情感疼痛反应方面存在共享的神经机制。
- 非社会刺激引发的观察者僵冻及独特的 ACC 群体动态：研究人员设计物体威胁测试，使用可编程无线球形机器人作为非社会刺激。结果发现，该刺激引发的观察者僵冻反应与同种示范者引发的类似，但 ACC 神经元对两者的编码存在差异。LDA 分类器显示，编码替代性僵冻的 ACC 神经元群体不能显著预测物体威胁测试中的行为状态，说明 ACC 对社会诱发的替代性僵冻的反应可能编码了与疼痛诱导的负面情绪相关的神经表征。
- ACC 抑制性神经元对多种行为的不稳定编码：研究人员对 ACC 中的 GABA 能抑制性神经元进行研究，向 VGAT-Cre 小鼠的 ACC 区域注射 AAV 表达的 Cre 依赖型 GCaMP8f 并记录钙离子活动。虽然单个抑制性神经元能编码观察性恐惧行为，但群体水平分析显示，LDA 分类器在重复 OFC、直接电击和物体威胁测试中均无法有效区分神经元反应，说明 ACC 抑制性神经元群体活动不能稳定编码观察性恐惧。
- 投射到中脑导水管周围灰质（PAG）的 ACC 神经元编码替代性僵冻和情感疼痛反应：通过 FosTRAP 实验，研究人员发现 OFC 实验后，经历 OFC 的小鼠 ACC、PAG 和基底外侧杏仁核（BLA）中 Fos 阳性神经元数量显著增加。进一步利用双病毒示踪技术监测 ACC→PAG 和 ACC→BLA 通路的钙离子动态，结果表明，PAG 投射的 ACC 神经元群体在重复 OFC 和直接电击实验中能稳定编码替代性僵冻和情感疼痛反应，而 BLA 投射的 ACC 神经元群体则不能。
- ACC 到 PAG 的神经回路控制观察性恐惧和情感疼痛处理：研究人员利用光遗传技术沉默 ACC→PAG 或 ACC→BLA 回路。结果显示，沉默 ACC→PAG 回路显著减少观察性恐惧中的替代性僵冻行为，在位置逃避 / 回避范式（PEAP）实验中，沉默 ACC→PAG 回路会损害小鼠对疼痛刺激的逃避 / 回避行为，而沉默 ACC→BLA 回路则没有这种效果，说明 ACC→PAG 回路在调节观察性恐惧和情感疼痛反应中起关键作用。
在研究结论和讨论部分，研究人员指出，他们的研究揭示了 ACC 中疼痛情感维度的神经表征是处理痛苦信号并最终导致替代性僵冻行为的基础。ACC 神经元在重复 OFC 任务中动态重构，但群体解码分析显示其对替代性僵冻的表征稳定，且与情感疼痛体验相关，而非恐惧情绪转移。同时，研究还发现 ACC 抑制性神经元群体在编码观察性恐惧和情感疼痛反应方面存在异质性和不稳定性。此外，ACC→PAG 通路在调节观察性恐惧和情感疼痛行为中具有重要作用，而 BLA 和 PAG 在处理厌恶痛苦信号中的具体差异还需进一步研究。
总的来说，这项研究为情感疼痛的神经表征在塑造观察性恐惧中的作用提供了功能证据，突出了参与情感共享信息编码和处理的独特神经回路机制，推进了人们对人类情感共情神经基础的理解，为后续相关研究开辟了新的方向。
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