Cryptococcus neoformans 在高 CO?环境下的进化奥秘：AVC1 基因突变与疾病复发的关联

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【字体：大中小】 时间：2025年02月25日 来源：Cell Reports 7.5

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　　为解决隐球菌（Cryptococcus neoformans）如何适应宿主 CO?环境及相关致病机制问题，美国佐治亚大学的研究人员开展关于隐球菌在高 CO?环境下微进化的研究，发现 AVC1 功能缺失突变可增加隐球菌在 CO?环境和体内的适应性，且该突变在复发性隐球菌病患者中出现，这一发现有助于理解隐球菌致病机制，相关研究成果发表于 Cell Reports 期刊。

　　隐球菌（Cryptococcus neoformans）是一种广泛存在于环境中的真菌，它就像一个隐藏在暗处的 “健康刺客”，悄无声息地威胁着人类的健康。在世界卫生组织的真菌病原体优先名单上，隐球菌占据着重要位置，这主要是因为它是艾滋病患者的第二大死因。作为一种环境真菌，隐球菌需要从外部环境 “迁徙” 到宿主环境中才能引发疾病。然而，大多数环境中的隐球菌菌株并不能适应宿主环境，只有少数 “幸运儿” 能够成功 “定居” 并致病。

在这场 “生存之战” 中，CO?浓度成为了一个关键因素。大气中的 CO?浓度仅为 0.04%，而哺乳动物组织中的 CO?浓度却高达 5%。对于隐球菌来说，这是一个巨大的挑战。此前的研究发现，CO?耐受性强的隐球菌菌株比不耐受的菌株更具致病性，而且大多数临床分离株在环境和宿主 CO?浓度下的生长差异不大。这些现象引发了科学家们的思考：隐球菌是如何适应宿主 CO?环境的？是否存在特定的基因突变与之相关？为了揭开这些谜团，美国佐治亚大学的研究人员展开了深入研究。

研究人员通过体外微进化实验，模拟隐球菌在宿主高 CO?环境下的生存条件，对 CO?不耐受的环境菌株进行连续传代培养。他们发现，经过多代培养后，这些菌株逐渐获得了 CO?耐受性，而其中两个来自不同环境亲本分离株的耐受性菌株，其 AVC1（富含 AT 交互结构域的毒力和碳代谢调节因子）基因发生了功能缺失突变。进一步研究发现，在复发性隐球菌病患者体内分离出的菌株中，也存在类似的 AVC1 基因突变，这表明这些突变可能是隐球菌在宿主体内长期感染过程中产生的适应性变化。

为了验证 AVC1 基因功能缺失与 CO?耐受性之间的关系，研究人员构建了 AVC1 基因缺失突变体，并进行了一系列实验。结果显示，AVC1 基因缺失不仅提高了 CO?不耐受环境菌株在高 CO?环境下的适应性，还增强了它们在小鼠隐球菌病模型中的感染能力。这一发现表明，AVC1 基因在调节隐球菌的 CO?耐受性和体内适应性方面发挥着重要作用。

研究人员还深入探究了 AVC1 基因的作用机制。他们发现，AVC1 蛋白定位于细胞核，能够调节膜转运蛋白以及碳水化合物代谢和分解代谢相关基因的表达。其中，PDR9（一种磷脂翻转酶）是 AVC1 的重要调节靶点，AVC1 可以正向调节 PDR9 的表达。在高 CO?环境下，PDR9 的高表达会降低隐球菌的适应性，而 AVC1 功能缺失则会减少 PDR9 的表达，从而提高隐球菌的 CO?耐受性。

此外，研究人员还发现，AVC1 基因的表达与隐球菌的磷脂膜不对称性密切相关。通过基因互作实验，他们证实了 AVC1 通过调节 PDR9 的表达来影响磷脂膜的不对称性，进而影响隐球菌在 CO?环境下的适应性。这一发现为深入理解隐球菌的致病机制提供了新的视角。

这项研究成果发表在 Cell Reports 期刊上，为我们揭示了隐球菌在高 CO?环境下的微进化机制以及 AVC1 基因突变在隐球菌致病过程中的重要作用。它不仅有助于我们更好地理解隐球菌的致病机制，还为开发新的抗隐球菌治疗策略提供了理论依据。

在研究方法上，研究人员主要运用了以下几种关键技术：一是实验进化和基因组测序技术，对在高 CO?环境下传代培养的隐球菌进行基因组测序，以鉴定相关基因突变；二是多种表型分析技术，包括体外竞争适应性测定、小鼠模型竞争适应性测定等，用于评估菌株的生长和感染能力；三是基因表达分析技术，如 Nanostring 分析、RNA 测序（RNA-seq）等，以探究基因表达的变化。

研究结果主要包括以下几个方面：

CO?耐受性菌株的产生：通过体外微进化实验，成功将 CO?不耐受的环境菌株转变为耐受性菌株，并发现 AVC1 功能缺失突变与 CO?耐受性相关。对这些菌株进行基因组测序分析，确定了突变基因。
AVC1 突变的普遍性：对大量隐球菌临床和环境分离株进行检测，发现 AVC1 功能缺失突变在环境分离株和初诊患者样本中较为罕见，但在复发性隐球菌病患者中相对常见，且这些突变可能是在宿主体内微进化产生的。
AVC1 基因缺失对体内适应性的影响：在小鼠隐球菌病模型中，AVC1 基因缺失的 CO?不耐受环境菌株在脑和肺中的适应性增强，而 CO?耐受性的 H99 菌株的 AVC1 基因缺失则导致其适应性下降，这体现了 AVC1 功能的菌株依赖性。
AVC1 的定位和基因调控作用：通过实验证实 AVC1 定位于细胞核，它能调节膜转运蛋白和碳水化合物代谢相关基因的表达，其中对 PDR9 的调节作用尤为关键，影响着隐球菌在 CO?环境下的适应性。
AVC1 与 PDR9 的关系：研究表明 AVC1 正向调节 PDR9 的表达，过表达 AVC1 会降低隐球菌在 CO?环境下的适应性和感染能力，而删除 PDR9 则能部分恢复 AVC1 过表达菌株的 CO?耐受性。

研究结论和讨论部分指出，AVC1 功能缺失突变在隐球菌适应宿主 CO?环境过程中起着重要作用，这一发现强调了菌株间真菌毒力和宿主适应性变异的重要性。同时，研究也提出了一些问题，如 CO?不耐受在隐球菌的某些环境生态位中是否具有优势，以及 CO?耐受性在环境中是如何产生和维持的。此外，虽然 AVC1 突变在复发性隐球菌病患者中出现，但它并非是唯一受 CO?相关选择压力影响的基因。未来，需要进一步研究 AVC1 基因的具体分子功能，以及其他相关基因和通路在隐球菌致病过程中的作用，这将为开发更有效的抗隐球菌治疗方法提供重要的理论基础。

总的来说，这项研究为我们深入了解隐球菌的致病机制提供了重要线索，有望推动抗隐球菌治疗领域的发展，为解决隐球菌感染这一全球性健康问题带来新的希望。

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