探究视神经脊髓炎谱系障碍发病风险的遗传奥秘：生殖系与体细胞突变的协同作用

【字体：大中小】 时间：2025年02月25日 来源：Cell Genomics 11.1

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　　为探究视神经脊髓炎谱系障碍（NMOSD）遗传背景，大阪大学研究人员开展相关研究，发现相关新突变，有助于理解其发病机制。

视神经脊髓炎谱系障碍研究：突破认知局限，探索遗传新机制

在人体的免疫系统中，视神经脊髓炎谱系障碍（Neuromyelitis Optica Spectrum Disorder，NMOSD）宛如一颗 “暗雷”，悄然威胁着人们的健康。这是一种罕见的自身免疫性疾病，主要侵袭中枢神经系统（Central Nervous System，CNS）。它如同一个无情的破坏者，以反复的视神经炎和纵向广泛的横贯性脊髓炎为手段，常常导致患者失明、瘫痪等严重后果，极大地影响患者的生活质量。

尽管医学不断发展，但 NMOSD 的遗传背景却一直迷雾重重。过往研究虽发现一些与 NMOSD 相关的基因线索，比如在欧洲人群中，有研究揭示了主要组织相容性复合体（Major Histocompatibility Complex，MHC）区域与抗水通道蛋白 4（Aquaporin 4，AQP4）抗体阳性的 NMOSD 存在关联；在日本人群中，也有多个 HLA II 类单倍型被报道与 NMOSD 相关。然而，这些发现远远不足以完全解开 NMOSD 的遗传谜题，之前的研究存在诸多局限，例如未能在 MHC 区域外找到满足全基因组显著性的关联，对于体细胞突变在 NMOSD 中的作用更是知之甚少。为了深入探究 NMOSD 的遗传奥秘，大阪大学的研究人员挺身而出，开启了一场探索之旅，相关成果发表于Cell Genomics杂志。

研究人员开展了一系列研究工作，其中运用到多种关键技术方法。在基因分析方面，进行了全基因组关联研究（Genome-Wide Association Study，GWAS）和 HLA 基因分型，对大量样本的基因数据进行处理和分析，以寻找与疾病相关的基因位点；单细胞 RNA 测序（Single-Cell RNA Sequencing，scRNA-seq）技术的应用，使得研究人员能够深入了解单个细胞的基因表达情况，从单细胞层面揭示疾病相关细胞的特征。此外，还运用了相关算法和工具，如 MoChA 管道来检测体细胞镶嵌染色体改变（Mosaic Chromosomal Alterations，mCAs），Numbat 工具用于区分体细胞突变细胞和正常细胞。研究样本来自日本 MS/NMOSD 生物样本库、日本生物银行项目等多个队列，为研究提供了丰富的数据基础。

下面来详细了解一下具体的研究结果：

GWAS 揭示新风险位点：研究人员对日本人群进行了 NMOSD 的 GWAS 分析，先是在发现队列中纳入 163 例 NMOSD 患者和 40,908 例对照，之后又进行了复制队列研究，纳入 77 例患者和 9,670 例对照。通过这一系列研究，发现 MHC 区域的 rs28383171 与 NMOSD 显著相关。并且在综合分析后，在 6q27 发现了一个新的风险位点 rs12193698，它位于 CCR6 基因上游 13kb 处。此前欧洲的 NMOSD GWAS 研究并未发现该位点的关联信号，这表明这是一个日本人群特有的位点。这一发现为理解 NMOSD 的遗传易感性提供了新的视角，可能有助于解释为何不同人群中 NMOSD 的发病机制存在差异。
疾病遗传背景的相关性：通过比较 NMOSD 与其他自身免疫性疾病（如类风湿关节炎、原发性胆汁性胆管炎和系统性红斑狼疮）的 GWAS 结果，研究人员发现它们存在共享的遗传背景。比如，CCR6 风险变异体在这些疾病中的效应存在显著相关性，STAT4 基因中的一个变异体与多种自身免疫性疾病都有关联。这意味着这些看似不同的自身免疫性疾病，在基因层面可能存在共同的发病机制，为跨疾病的研究和治疗策略开发提供了新的思路。
HLA 与疾病易感性的关联：聚焦 MHC 区域，研究人员对 HLA 进行精细定位分析。他们发现 HLA-DRb1 氨基酸 11 位和 HLA-DQB1*06 与 NMOSD 易感性相关，并且这两个位点存在非加性效应。对 HLA-DRb1 氨基酸 11 位不同氨基酸的分析显示，如天冬氨酸、亮氨酸、丝氨酸、缬氨酸等不同氨基酸的频率在患者和对照之间存在差异，进一步证实了该位点对疾病易感性的重要影响。这一发现有助于更精准地评估个体患 NMOSD 的风险，也为未来基于 HLA 的靶向治疗提供了潜在的靶点。
CCR6 的功能研究：为了探究 CCR6 在 NMOSD 中的功能，研究人员进行了 scRNA-seq 分析。结果显示，CCR6 在 CD4 记忆 T 细胞、调节性 T 细胞、黏膜相关恒定 T 细胞、幼稚 B 细胞和记忆 B 细胞中高表达，并且在 NMOSD 患者的 CD4 记忆 T 细胞和 MAIT 细胞中表达上调。进一步的 eQTL 分析表明，CCR6 风险变异体在 CD4 记忆 T 细胞和 Treg 细胞中具有疾病特异性的表达数量性状位点效应。此外，细胞 - 细胞相互作用分析发现，CD4 记忆 T 细胞在 NMOSD 中发挥着特殊作用，它与其他细胞的相互作用增强，尤其是与单核细胞之间通过 CCL20/CCR6 的相互作用增强，这可能导致中枢神经系统的炎症反应加剧，为解释 NMOSD 的发病机制提供了新的线索。
Th17 细胞的作用：鉴于 CD4 记忆 T 细胞的重要性，研究人员进一步聚焦 Th17 细胞（CD4T 细胞的一个亚群，在 NMOSD 发病机制中起关键作用）。通过将 CD4T 细胞数据投影到之前的数据集，发现 Th17 细胞大多包含在 CD4 记忆 T 细胞中，并且在 NMOSD 中其比例增加，CCR6 表达上调。eQTL 分析还显示，Th17 细胞中的 eQTL 效应相对较高，这进一步证实了 Th17 细胞在 NMOSD 发病机制中的重要作用，提示针对 Th17 细胞的治疗策略可能对 NMOSD 患者有效。
血浆蛋白水平的影响：研究人员进行了血浆蛋白定量性状位点（pQTL）分析，以研究 GWAS 风险变异体 rs12193698 对血浆蛋白浓度的影响。虽然 CCR6 不在检测范围内，但发现该变异体对核糖核酸酶 T2（RNase T2）有显著影响，风险等位基因会降低 RNase T2 的表达水平。RNase T2 可降解外源 RNA 分子，其下游涉及影响 CD4T 细胞分化的转录因子。之前有研究报道 TLR8 下调可能与自身免疫过程有关，因此推测 RNase T2 表达降低可能通过失调 TLR8 通路影响 NMOSD 的发病机制，为理解 NMOSD 的发病机制提供了新的分子层面的解释。
mCAs 与 NMOSD 风险：研究人员利用 MoChA 管道分析了多种自身免疫性疾病和血液恶性肿瘤患者的 GWAS 数据，发现 mCAs 与 NMOSD 风险密切相关。在所有自身免疫性疾病中，只有 NMOSD 与拷贝数变异（Copy Number Alteration，CNA）和杂合性拷贝中性缺失（Copy-Neutral Loss of Heterozygosity，CN-LOH）存在极强的关联，这表明 mCAs 在 NMOSD 中可能发挥着独特且重要的作用，为研究 NMOSD 的发病机制开辟了新的方向。
单细胞水平解析体细胞突变细胞：研究人员对 4 例检测到 mCAs 的 NMOSD 患者进行 scRNA-seq 分析，发现 mCA 事件具有高度细胞类型特异性，21q 缺失的体细胞突变在 T 淋巴细胞中富集，尤其是在 CD4T 细胞中。对 21q 缺失的 CD4T 细胞进行差异表达基因（Differentially Expressed Genes，DEGs）分析和通路富集分析后发现，下调的 DEGs 富集在 I 型干扰素（IFN-Ⅰ）相关通路。这表明体细胞突变可能通过抑制 IFN-Ⅰ 相关基因的表达，导致免疫系统失调，进而影响 NMOSD 的发病，从单细胞层面揭示了 mCAs 与 NMOSD 关联的潜在机制。

在研究结论与讨论部分，该研究从生殖系和体细胞突变两个方面，为 NMOSD 的发病机制提供了新的见解。通过多种技术结合，尤其是 scRNA-seq 数据的应用，研究人员确认了细胞类型特异性效应，特别是在 CD4T 细胞中。研究不仅发现了新的风险基因 CCR6，还明确了 HLA 区域多个位点与疾病易感性的关系，揭示了 NMOSD 与其他自身免疫性疾病共享的遗传背景。同时，首次提出 mCAs 与 NMOSD 的强关联，并解析了相关体细胞突变细胞的功能影响和潜在机制。这些发现极大地拓展了人们对 NMOSD 遗传学的认知，从生殖系变异深入到体细胞突变层面。然而，研究也存在一定的局限性，如 scRNA-seq 数据集未包含巨噬细胞和粒细胞，且单细胞分析的样本大多处于缓解期。但这并不影响该研究的重要意义，它为后续研究指明了方向，未来有望针对这些不足展开进一步研究，从而更深入地了解 NMOSD 的发病机制，为开发更有效的诊断和治疗方法奠定坚实基础。

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