近红外荧光成像技术：助力口腔潜在恶性病变精准活检的新希望

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【字体：大中小】 时间：2025年02月25日 来源：Cell Reports Medicine 11.7

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　　为解决口腔潜在恶性病变（OPMDs）活检位点选择准确性问题，上海交通大学医学院附属第九人民医院的研究人员开展以 MET 为靶点的近红外荧光成像（NIRFI）辅助活检研究，发现 NIRFI 辅助活检诊断准确性更高，有助于提高口腔鳞状细胞癌（OSCC）早期干预和预后效果。

　　口腔，作为人体消化系统的起始门户，每天都在与各种食物、细菌等 “打交道”。近年来，口腔疾病的发病率呈上升趋势，其中口腔潜在恶性病变（Oral Potentially Malignant Disorders，OPMDs）尤其值得关注。OPMDs 是一类具有发展为口腔鳞状细胞癌（Oral Squamous Cell Carcinoma，OSCC）潜力的口腔黏膜疾病，其总体恶变率达 7.9%。然而，目前尚无有效的方法预防 OPMDs 向 OSCC 转化，因此，及时、准确地检测 OPMDs 的恶变对于改善患者预后至关重要。但现实却令人担忧，目前原位 OSCC 的早期诊断率仅为 44% - 55%。
当前，常规口腔检查（Conventional Oral Examination，COE）联合活检是检测 OPMDs 恶变的主要方法，即在白光检查和触诊的基础上，对疑似病变部位进行活检。但这种方法高度依赖临床医生的经验，主观性强。尽管也有多种辅助方法，如活体染色、口腔细胞学检查和光基技术等，但它们在诊断准确性上相较于 COE 并无显著提升。在这样的背景下，寻找一种更精准、可靠的诊断方法迫在眉睫。
为了解决这些难题，上海交通大学医学院附属第九人民医院的 Jingbo Wang、Xuemin Shen 等研究人员开展了一项关于近红外荧光成像（Near - Infrared Fluorescence Imaging，NIRFI）辅助活检的研究。该研究成果发表于《Cell Reports Medicine》期刊。
研究人员运用了多种技术方法。在细胞和动物模型实验方面，利用细胞系实验，包括 FaDu、CAL27、HN30 等口腔鳞状细胞癌细胞系和 HSF 角质形成上皮细胞系，检测 MET 表达水平；构建动物模型，如 4 - 硝基喹啉 1 - 氧化物（4 - Nitroquinoline 1 - oxide，4 - NQO）诱导的 OSCC 小鼠模型，模拟 OPMDs 向 OSCC 的发展过程，以及皮下和原位人类头颈部鳞状细胞癌（HNSCC）小鼠模型；还进行了体内光学成像、免疫组化、蛋白质免疫印迹、流式细胞术等实验。在临床试验方面，开展单中心前瞻性随机对照试验，招募 50 例 OPMDs 患者，随机分为 NIRFI 辅助活检组和 COE - 基于活检组进行研究。
下面详细介绍研究结果：

cMBP - ICG 的毒性：对 cMBP - ICG 进行体内毒理学评估后发现，给药后 24 小时和 14 天，小鼠的白细胞计数、淋巴细胞和中性粒细胞比例、血清白蛋白和总胆固醇水平出现显著变化，14 天血红蛋白水平也有显著改变，但其他常规血液和生化指标在给药前后无明显差异。
MET 的表达情况：通过对人舌肿瘤标本的免疫组化分析，发现 MET 在肿瘤组织中的表达明显高于正常组织。在不同细胞系中，HN30 细胞的 MET 阳性率较高，因此被选择用于构建人 MET 阳性 OSCC 异种移植模型。同时，在口腔肿瘤组织标本中，MET 抗体染色与 FITC 标记的 cMBP 荧光共定位，表明 cMBP 能特异性结合表达 MET 的细胞。
cMBP - ICG 的体内靶向性：通过向小鼠舌部注射 cMBP - ICG 进行体内光学成像，结果显示，cMBP - ICG 在肿瘤区域有明显聚集，且肿瘤与背景的比值（Tumor - to - Background Ratio，TBR）较高，证明其具有靶向性，可直接用于冷冻切片的荧光成像，且 cMBP - ICG 阳性区域的 MET 呈过表达状态。
4 - NQO 处理小鼠的癌变及 MET 表达：在 4 - NQO 处理的小鼠中，对照组未发现病变，而实验组出现多种病变，包括低级别发育异常（Low - Grade Dysplasia，LGD）、高级别发育异常（High - Grade Dysplasia，HGD）、原位癌（Carcinoma in Situ，CIS）和浸润性癌（Invasive Carcinoma，ICA）。随着时间推移，病变数量增加。不同病理类型的病变中，MET 阳性面积比例不同，且 MET 表达能有效区分发育异常与癌、LGD 与 HGD 或更晚期的恶性病变。
4 - NQO 诱导的 OSCC 小鼠模型的实时 NIRFI 辅助活检：在 4 - NQO 诱导的 OSCC 小鼠模型中，NIRFI 显示肿瘤区域的荧光信号强度高于相邻正常黏膜。NIRFI 辅助活检在检测 HGD 或 SCC 方面，比 COE - 基于活检的准确性更高（0.90 vs. 0.77），漏检率更低（0.01 [0.04] vs. 0.36 [0.2]），且在 24 周时差异更为显著。多变量逻辑回归分析表明，NIRFI 辅助活检与更低的 HGD 和癌漏检率以及更高的检测率相关。
OPMDs 患者的 NIRFI 辅助活检临床研究：开展单中心前瞻性随机对照试验，招募 50 例 OPMDs 患者，随机分为 NIRFI 辅助活检组和 COE - 基于活检组。结果显示，NIRFI 辅助活检在诊断准确性、敏感性、特异性、阳性预测值和阴性预测值方面均优于 COE - 基于活检（准确性：0.91 vs. 0.72）。通过对 cMBP - ICG 荧光的量化分析，发现洗后 TBR 在区分病理阴性和阳性病变方面表现最佳（AUC 为 0.93）。此外，所有患者在 cMBP - ICG 荧光成像后均未出现过敏反应或局部刺激不适。
研究结论和讨论部分指出，该研究证实了 MET 阳性的 OSCC 细胞优先吸收 cMBP - ICG，NIRFI 辅助活检在检测早期癌前病变方面比 COE - 基于活检更具优势，能有效提高检测准确性，降低漏检率。在临床研究中，NIRFI 能清晰地描绘病变，辅助选择合适的活检位点。这一技术具有高灵敏度、使用非电离辐射、操作简单和成本低等优点，特别适合实时临床成像，为 OSCC 的早期检测提供了一种实用、无创的工具，有助于实现早期癌症干预，改善患者预后。然而，该研究也存在一定局限性。4 - NQO 诱导的 OSCC 小鼠模型中肿瘤主要在舌背形成，与人类患者的常见发病部位不同，可能影响研究结果的转化相关性；临床试验样本量相对较小，限制了研究结果的普遍性和进一步的亚组分析；重复应用探针的长期安全性尚不确定，需要进一步评估。
总的来说，这项研究为 OPMDs 的诊断和治疗开辟了新的道路，NIRFI 辅助活检技术具有巨大的临床应用潜力，但仍需进一步研究和优化，以更好地服务于临床实践，提高 OSCC 的早期诊断率，改善患者的健康状况。

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