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本研究聚焦于骨关节炎（OA）治疗难题，创新性地通过人脐带间充质干细胞（MSCs）靶向衰老软骨细胞，揭示了IGF2介导的旁分泌作用在改善膝关节微环境中的关键机制，为OA治疗提供了新思路。
骨关节炎（OA）是一种常见的慢性退行性关节疾病，以软骨损伤、骨质改变和滑膜纤维化为特征，导致关节僵硬、疼痛和功能障碍。目前，尽管间充质干细胞（MSCs）被认为具有治疗OA的潜力，但其临床应用仍面临诸多挑战，如细胞质量控制、植入后成活率低以及纤维软骨再生问题。为解决这些问题，国内研究团队提出了一种创新策略，即通过MSCs的旁分泌活性靶向衰老软骨细胞，改善膝关节微环境，而非依赖MSCs的直接再生能力。研究结果表明，经过人血小板裂解物（hPL）预处理的MSCs（称为预处理MSCs）能够显著抑制OA进展，其机制是通过分泌胰岛素样生长因子2（IGF2）激活自噬，实现衰老软骨细胞的旁分泌再生。该研究不仅为MSCs在OA治疗中的应用提供了新的理论依据，也为开发基于MSCs的新型再生医学疗法提供了重要参考。论文发表在《BIOMATERIALS RESEARCH》上，为相关领域的研究者提供了宝贵的借鉴。
为开展这项研究，研究人员采用了多种关键的技术方法。首先，利用人血小板裂解物（hPL）对脐带MSCs进行预处理，以增强其功能并提高细胞内谷胱甘肽（GSH）水平。其次，通过体外共培养和体内动物模型实验，评估预处理MSCs对衰老软骨细胞的影响及其在OA治疗中的效果。此外，研究人员还运用了蛋白质组学分析技术，筛选出IGF2作为关键的旁分泌因子，并通过基因敲低实验验证了IGF2在预处理MSCs治疗OA中的作用机制。
研究背景部分指出，骨关节炎（OA）是一种以软骨损伤、骨质改变和滑膜纤维化为特征的慢性退行性关节疾病，导致关节僵硬、疼痛和功能障碍。在OA发病过程中，软骨细胞的衰老积累加剧了基质破坏，这些衰老细胞通过分泌多种细胞因子和基质金属蛋白酶（MMPs）诱导周围细胞衰老和基质降解，成为OA进展的重要调节因子。此外，衰老细胞还会在膝关节内营造出一个衰老微环境，进一步干扰各种治疗手段的效果。目前，尽管基于MSCs的治疗策略在动物模型中显示出潜力，但其临床应用仍面临诸多挑战，如细胞质量控制、植入后成活率低以及纤维软骨再生问题。因此，开发一种新的治疗策略，通过MSCs的旁分泌活性靶向衰老软骨细胞，改善膝关节微环境，具有重要的临床意义。
研究人员开发了一种新的MSCs培养技术，称为预处理方法，使用人血小板裂解物（hPL）稳定培养具有高GSH水平的MSCs。实验结果表明，经过hPL预处理的MSCs（称为预处理MSCs）在体外表现出更高的GSH含量、增强的干细胞功能相关标志物表达、更高的克隆形成能力和更强的抗氧化应激能力。此外，预处理MSCs还显示出更强的成脂、成骨和成软骨分化潜力。在体内实验中，研究人员通过在大鼠和兔模型中诱导OA，然后进行预处理MSCs的关节内注射，发现预处理MSCs能够成功抑制OA进展，表现为软骨完整、Safranin-O和Ⅱ型胶原染色密集，且未检测到直接再生的证据。进一步的实验表明，预处理MSCs的旁分泌活性能够改善衰老软骨细胞的衰老表型，包括降低p16和p21表达、减少衰老相关β-半乳糖苷酶（SA-β-Gal）活性以及促进细胞增殖。研究人员还通过蛋白质组学分析筛选出IGF2作为关键的旁分泌因子，并通过基因敲低实验验证了IGF2在预处理MSCs治疗OA中的作用机制。IGF2能够通过激活自噬来改善衰老软骨细胞的衰老表型，这一过程依赖于自噬的重新激活。在体内实验中，研究人员通过在兔OA模型中注射IGF2基因敲低的预处理MSCs，发现其治疗效果显著降低，进一步证实了IGF2在预处理MSCs治疗OA中的关键作用。
研究结论部分强调，通过hPL预处理MSCs能够提高细胞内GSH水平，增强MSCs的功能，并在体外和体内实验中显示出对OA治疗的显著效果。预处理MSCs的治疗机制主要是通过分泌IGF2，激活自噬，实现衰老软骨细胞的旁分泌再生。这一发现不仅为MSCs在OA治疗中的应用提供了新的理论依据，也为开发基于MSCs的新型再生医学疗法提供了重要参考。此外，该研究还指出，尽管IGF2是预处理MSCs治疗OA的关键因子，但其他分泌蛋白也可能协同作用，增强预处理MSCs的治疗效果。未来的研究需要进一步探索这些因子的作用机制，并在不同的OA模型中验证预处理MSCs的治疗潜力，以期为临床应用提供更有力的支持。
