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睾丸生殖细胞肿瘤（TGCT）发病率上升且遗传度高。为明确其易感基因，研究人员整合全基因组关联研究（GWAS）和基因表达预测模型开展转录组关联研究（TWAS）。结果发现 165 个 TGCT 相关基因，确定 46 个候选基因。该研究增进对 TGCT 遗传易感性的理解，意义重大。
在青春洋溢的时光里，20 - 40 岁的男性群体中，睾丸癌却如同潜藏的恶魔，悄然成为最常见的癌症类型之一，15 - 19 岁男性中它也稳居第二。而睾丸生殖细胞肿瘤（Testicular Germ Cell Tumors，TGCT）作为其主要亚型，在过去二十年里，全球发病率一路攀升。TGCT 有着高达 40% - 50% 的遗传率，男性患者的一级亲属患病风险更是普通人的 8 - 10 倍 。如此高的遗传关联，使得探寻其遗传密码、找出致病基因迫在眉睫。
以往的基因组研究，尤其是全基因组关联研究（Genome - Wide Association Studies，GWAS）取得了一定成果，确定了 78 个 TGCT 风险位点，但由于部分位点基因众多，连锁不平衡（Linkage Disequilibrium，LD）现象复杂，具体的致病基因难以确定。为了突破这一困境，来自 Karolinska Institute 等多个研究机构的研究人员携手合作，开展了一项针对 TGCT 的转录组关联研究（Transcriptome - Wide Association Studies，TWAS）。
研究人员整合了 GWAS 的汇总数据与基因表达预测模型，这些模型涵盖了正常睾丸组织、TGCT 组织以及 22 种正常组织的跨组织面板。经过一系列复杂且严谨的分析流程，包括对基因 - 疾病关联的评估、精细定位分析以及共定位分析等，研究最终确定了 165 个与 TGCT 相关的基因（错误发现率小于 0.01）。随后，通过保守的基因置换检验、联合条件分析等进一步筛选，46 个候选基因脱颖而出。其中 23 个基因位于已知的 GWAS 位点，7 个此前未被发现与 TGCT 风险有关；另外 23 个基因位于 21 个之前未被 GWAS 识别的位点。这些成果发表在《AJHG》杂志上，为深入理解 TGCT 的遗传学机制带来了新的曙光。
研究采用了多种关键技术方法。首先，利用 GWAS 汇总统计数据，这些数据来自包含 10156 名 TGCT 男性患者和 179683 名男性对照的荟萃分析，且所有男性均为欧洲血统。其次，使用了预先计算好的基因表达预测模型，包括来自 GTEx 的正常睾丸组织、TCGA 的 TGCT 组织以及跨组织预测模型。最后，运用 FUSION 软件进行基于汇总统计的 TWAS 分析，还进行了基因置换检验、联合条件分析和共定位分析等多种分析方法。
下面来看具体的研究结果：
- TWAS of TGCT：通过对 19805 个基因 - 疾病关联的测试，发现 165 个候选基因与 TGCT 相关。通路富集分析显示，这些基因显著富集于细胞周期调控、DNA 修复等通路，如参与染色体分离的有丝分裂纺锤体检查点和姐妹染色单体分离通路，以及 DNA 复制蛋白的 SUMOylation 通路。经过基因置换检验、联合条件分析和共定位分析，最终确定了 46 个与 TGCT 风险相关的领先基因，其中 23 个位于已知 GWAS 位点，23 个位于新发现的位点123。
- GWAS association conditional on TWAS effect：研究发现，调整 TWAS 信号后，22 个 GWAS 位点的信号大部分能被解释，中位数比例达到 86%，这表明确定的 TWAS 基因对解释 GWAS 信号起到了重要作用45。
- TWAS genes are expressed at various stages of TGCT development：研究人员通过对人性腺发育、GCNIS 和 TGCT 样本的分析，发现 46 个条件独立的 TWAS 基因的表达水平与预期相符，且在精原细胞瘤和非精原细胞瘤组织中显著富集，这为这些基因与 TGCT 的因果关系提供了支持67。
- Protein - level abundance：免疫组化实验表明，ARID3B 和 GINM1 这两个候选基因编码的蛋白质在肿瘤前体（GCNIS）细胞和肿瘤细胞中均有积累，进一步暗示了它们在 TGCT 发生发展中的作用89。
在研究结论与讨论部分，研究人员成功利用 TWAS 方法确定了众多与 TGCT 易感性相关的基因，发现了新的易感区域和候选基因，为进一步研究 TGCT 的发病机制奠定了基础。不过研究也存在一些局限，如表达模型可能无法捕捉性腺发育过程中特异表达的基因、部分关键基因的预测模型构建困难、未考虑罕见变异和性连锁基因、忽视 RNA 剪接的影响等。尽管如此，该研究成果意义非凡，它拓展了人们对 TGCT 遗传易感性的认知，未来借助更先进的 TWAS 方法，有望发现更多与 TGCT 易感性相关的基因，为 TGCT 的诊断和治疗带来新的突破和希望。
