腰椎黄韧带肥厚纤维化进程中细胞与分子机制的新发现：SPP1?巨噬细胞与铁死亡的关键作用
【字体：
大
中
小
】
时间：2025年02月26日
来源：Biomarker Research 9.5
编辑推荐：
为探究腰椎黄韧带肥厚（LFH）的细胞和分子机制，南方医科大学研究人员开展多组学研究，发现 SPP1?巨噬细胞可能通过 SPP1 - CD44 轴调节铁死亡促进 LFH 纤维化，有助于理解其发病机制并为治疗提供方向。
腰椎黄韧带肥厚（LFH）是导致腰椎管狭窄的重要原因之一，严重影响患者的生活质量。想象一下，患者常常被下肢的麻木、疼痛所困扰，严重时甚至会出现大小便失禁和瘫痪的情况，这不仅给患者自身带来极大的痛苦，也给家庭和社会造成沉重的负担。然而，目前对于 LFH 发生发展的细胞和分子机制，我们的了解还十分有限。以往的研究虽然发现机械应力、炎症和氧化应激等因素与 LFH 有关，但具体的细胞间相互作用以及关键的分子通路仍不明确，这使得开发有效的治疗方法变得困难重重。因此，深入探究 LFH 的发病机制迫在眉睫。
为了解开这些谜团，南方医科大学的研究人员开展了一项极具意义的研究。他们通过多种先进的研究手段，对正常和退变的人黄韧带（LF）组织进行深入分析，旨在揭示 LFH 纤维化进程中的关键细胞和分子机制。
经过一系列严谨的实验和分析，研究人员取得了重要的研究成果。他们发现，在 LFH 纤维化过程中，铁死亡（ferroptosis，一种铁依赖性的非凋亡细胞死亡方式）相关通路显著上调，并且与纤维化进程密切相关。同时，他们还鉴定出一种在 LFH 中显著增加的新型巨噬细胞亚型 ——SPP1?巨噬细胞（SPP1? Mac），这种细胞可能通过 SPP1 - CD44 轴调节高铁死亡评分的成纤维细胞（High Ferro - score FB）中的铁死亡，从而促进 LFH 的纤维化进程。这些发现为理解 LFH 的发病机制提供了新的视角，也为开发针对 LFH 的新型诊断和治疗策略奠定了基础。该研究成果对于推动 LFH 的研究和治疗具有重要的意义，有望为患者带来新的希望。
在研究过程中，研究人员主要运用了以下几种关键技术方法：
- 单细胞 RNA 测序（scRNA - seq）：对 LF 样本进行单细胞测序，构建单细胞图谱，分析细胞异质性和功能变化。
- 批量 RNA 测序（bulk RNA - seq）：与 scRNA - seq 相结合，增加测序数据样本量，进行转录组分析。
- 孟德尔随机化（MR）分析：探究铁代谢与 LFH 之间的因果关系。
- 动物实验：利用双足站立（BS）小鼠模型，验证铁死亡和纤维化标记物的差异表达。
下面具体介绍研究结果：
- 综合 scRNA - seq 分析揭示人 LF 组织的细胞景观：通过对 LF 样本进行 scRNA - seq 分析，研究人员成功鉴定出 16 种主要细胞类型。比较非 LFH 和 LFH 组样本发现，LFH 组中 fibroblasts、myofibroblasts、内皮细胞、基底细胞、巨噬细胞和肥大细胞的比例显著增加，这表明这些细胞类型可能在 LF 损伤修复和纤维化进展中发挥重要作用。
- 铁死亡可能是 LFH 的潜在危险因素：通过组织学染色和电子显微镜观察发现，LFH 组样本中胶原纤维大量增生，弹性纤维减少，且线粒体出现典型的铁死亡特征，同时铁离子含量更高。基因集评分和 MR 分析进一步表明，铁死亡可能在 LFH 进展中发挥重要作用，是 LFH 的潜在危险因素。
- 成纤维细胞亚群的定义和功能区分突出铁死亡与 LF 纤维化的密切关联：研究人员将 fibroblasts 和 myofibroblasts 进一步聚类分析，鉴定出 8 个不同的亚群。功能分析发现，不同亚群具有不同的功能特征，且与铁死亡的关联程度各异。例如，DamFB 亚群富含促进铁死亡的代谢途径，其功能受损和脆弱可能与高含量的铁死亡成纤维细胞有关。
- 伪时间分析揭示 LFH 中成纤维细胞亚群的细胞发育轨迹：通过伪时间分析，研究人员发现 StrFB 可能是正常 LF 组织的功能状态和亚群起源。在 LFH 过程中，成纤维细胞主要沿着两条分化途径发展，分别导致 myofibroblasts 激活和向软骨样细胞分化。同时，在 LFH 组中，促铁死亡基因表达随伪时间增加，而抗铁死亡基因表达降低，表明它们在 LFH 进展中分别发挥促进和抑制作用。
- 人标本和小鼠模型中 LFH 中铁死亡水平与纤维化程度呈正相关：分析铁死亡相关基因和纤维化标记基因的表达发现，在 LFH 组的成纤维细胞中，抑制铁死亡的基因（如 GPX4、FTL）表达显著降低，而促进铁死亡的基因（如 ACSL4）和纤维化标记基因（如 COL1A2、FN1、ACTA2）表达显著增加。通过临床标本和 BS 小鼠模型的验证，进一步证实了铁死亡在 LFH 纤维化过程中的重要作用。
- 转录组学和 BayesPrism 反卷积的综合分析揭示巨噬细胞与成纤维细胞的密切关联：对 LF 样本进行 RNA - seq 分析，并结合公共数据库中的微阵列数据集进行综合分析。结果显示，LFH 组样本在纤维化、铁和脂质代谢以及免疫相关的生物学过程中显著富集。BayesPrism 反卷积和 Spearman 相关分析表明，巨噬细胞与成纤维细胞密切相关，可能在 LFH 疾病进展中发挥关键作用。
- 单核吞噬系统谱系分析揭示 LFH 中富集的 SPP1? Mac 的潜在功能：对单核吞噬细胞（MPs）进行二次聚类分析，鉴定出 8 个精确的亚群，其中 SPP1? Mac 在 LFH 组中的数量和比例显著增加。功能分析表明，SPP1? Mac 可能具有潜在的促纤维化功能，且在铁和脂质代谢相关途径中表现出更强的活性，提示其可能在调节成纤维细胞铁死亡中发挥重要作用。
- 解析 LFH 纤维化微环境中多种细胞谱系的复杂相互作用：通过细胞 - 细胞通讯分析发现，LFH 组中细胞间的相互作用更复杂、更强。SPP1? Mac 在 LFH 纤维化过程中逐渐取代 IL1B? Mac 成为主要的细胞间信号，其通过 SPP1 - CD44 轴与 High Ferro - score FB 相互作用，调节铁死亡，进而促进 LFH 纤维化。
在讨论部分，研究人员指出，虽然该研究取得了重要成果，但仍存在一些局限性。例如，样本特征选择存在限制，未基于疾病严重程度建立更详细的单细胞图谱，且无法完全排除年龄作为混杂因素的影响。此外，机制研究还不够深入，SPP1? Mac 调节成纤维细胞铁死亡的具体分子机制以及铁死亡促进 LFH 纤维化的详细过程尚未完全阐明。尽管如此，该研究创新性地揭示和验证了 LFH 纤维化过程中铁死亡和 SPP1? Mac 的分子变化，为深入理解 LFH 的发病机制提供了重要依据，也为未来开发新的诊断和治疗策略指明了方向。未来对铁死亡机制和特定巨噬细胞亚群作用的进一步探索，有望为 LFH 的治疗带来新的突破。
综上所述，这项研究为 LFH 的研究领域带来了新的曙光，为后续的研究和治疗提供了重要的理论基础和方向。
生物通微信公众号
生物通新浪微博
今日动态 |
人才市场 |
新技术专栏 |
中国科学人 |
云展台 |
BioHot |
云讲堂直播 |
会展中心 |
特价专栏 |
技术快讯 |
免费试用
版权所有 生物通
Copyright© eBiotrade.com, All Rights Reserved
联系信箱：
粤ICP备09063491号
