α5-nAChR/NETO2 轴：慢性应激促进肺腺癌进展的关键新通路

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【字体：大中小】 时间：2025年02月26日 来源：Cancer Cell International 5.3

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　　为探究 α5-nAChR 与 NETO2 在慢性应激促进肺腺癌（LUAD）进展中的关联，相关研究人员开展研究，发现 α5-nAChR/NETO2 轴促进 LUAD 细胞增殖、迁移和侵袭，为 LUAD 防治提供新策略。

　　肺癌是全球范围内极具侵袭性且高发的恶性肿瘤，严重威胁人类健康。在肺癌众多亚型中，非小细胞肺癌（NSCLC）占比高达 80 - 85%，而肺腺癌（LUAD）又在非小细胞肺癌中占据主导地位，约为 40%。癌症患者在疾病诊疗过程中，常因恐惧、焦虑等负面情绪陷入慢性应激状态，这对肿瘤的发生、发展和转移有着重要影响。目前，虽然已知慢性应激可通过刺激交感神经系统影响肿瘤进展，但对于副交感神经系统在其中的作用及机制，科学界了解甚少。

烟碱型乙酰胆碱受体（nAChRs）与副交感神经系统的乙酰胆碱（ACh）相互作用，参与多种生理过程，同时在肿瘤的发生发展中也扮演着重要角色。其中，α5-nAChR 与肺癌的发生密切相关，它能激活多条信号通路，推动肺腺癌的进展和免疫逃逸。Neuropilin 和 tolloid-like 2（NETO2）作为一种单通道跨膜蛋白，不仅在恐惧表达和消退中发挥作用，还与多种肿瘤的进展紧密相连。此前研究发现，CHRNA5（编码 α5-nAChR）基因沉默会导致 NETO2 表达降低，但二者在慢性应激促进 LUAD 进展中的关系尚不明确。

为了深入探究这一科学问题，研究人员开展了一系列研究。该研究成果具有重要意义，它揭示了慢性应激促进 LUAD 进展的新机制，为 LUAD 的预防和治疗提供了全新的潜在靶点和理论依据，有望推动相关领域的进一步研究和临床应用。该研究发表于《Cell Communication and Signaling》期刊。

在研究方法上，研究人员主要运用了以下关键技术：利用 GEPIA 2 和 UALCAN 等在线数据库，分析 CHRNA5 和 NETO2 的表达相关性及其与 LUAD 患者预后的关系；通过细胞培养获取 A549 和 H1299 人肺腺癌细胞系，并进行慢病毒感染、小干扰 RNA 转染等操作，构建稳定细胞系；运用免疫组织化学（IHC）、蛋白质免疫印迹（WB）、免疫共沉淀（CO-IP）等实验技术，检测相关蛋白的表达和相互作用；借助 EdU 实验、集落形成实验、伤口愈合实验和 Transwell 实验，评估细胞的增殖、迁移和侵袭能力；建立慢性束缚应激（CRS）和慢性不可预测应激（CUMS）裸鼠模型以及异种移植瘤模型，研究体内相关蛋白的表达和相互关系；最后通过统计学分析对实验数据进行处理和解读。

在研究结果方面，具体如下：

CHRNA5 和 NETO2 表达与 LUAD 预后不良相关：RNA-Seq 结果显示，CHRNA5 敲低的 A549 细胞中 NETO2 表达降低。生存分析表明，LUAD 中 CHRNΑ5 或 NETO2 高表达与患者预后不良相关，且二者在多种肿瘤中高表达，其表达水平与临床分期相关，在 LUAD 中呈正相关。
α5-nAChR 和 NETO2 在 LUAD 组织微阵列中的表达：免疫组化检测发现，α5-nAChR 和 NETO2 在 LUAD 组织中的表达显著高于相邻非癌组织，且与吸烟状态相关，二者在 LUAD 患者中表达呈正相关。
α5-nAChR 和 NETO2 在 LUAD 异种移植瘤组织中的表达相关性：免疫组化实验表明，在 LUAD 异种移植瘤组织中，α5-nAChR 和 NETO2 的表达呈正相关。
α5-nAChR 和 NETO2 在慢性应激促进的 LUAD 组织中的表达相关性：在 CRS 和 CUMS 模型中，应激组 α5-nAChR 和 NETO2 的表达均高于对照组，且二者表达呈正相关，美加明处理可降低二者表达。
尼古丁 / ACh 通过 α5-nAChR 调节 LUAD 细胞中相关蛋白表达：WB 检测显示，尼古丁 / ACh 刺激可上调 α5-nAChR、NETO2、p-STAT3、p-CAMKII 和波形蛋白的表达，CHRNA5 敲低则抑制这些蛋白表达，尼古丁 / ACh 可恢复敲低后的蛋白表达。
α5-nAChR 与 NETO2 在 LUAD 细胞中相互作用：分子对接和 CO-IP 实验证实，α5-nAChR 与 NETO2 及 p-CAMKII 存在相互作用，多色免疫荧光实验也证实了 α5-nAChR 和 NETO2 的共定位。
α5-nAChR/NETO2 信号促进 LUAD 细胞增殖、迁移和侵袭：集落形成实验、EdU 实验、Transwell 实验和伤口愈合实验表明，α5-nAChR/NETO2 信号参与并促进了 LUAD 细胞的增殖、迁移和侵袭。

研究结论与讨论部分指出，本研究揭示了慢性应激促进 LUAD 增殖、迁移和侵袭的潜在机制，即通过 α5-nAChR/NETO2 激活 CAMKII/STAT3 通路。虽然目前关于 α5-nAChR 和 NETO2 表达与性别、年龄的相关性研究可能受样本量限制，但这一研究首次证实了 α5-nAChR 和 NETO2 参与慢性应激促进 LUAD 进展的相关性，为合并抑郁的 LUAD 患者的治疗提供了新的靶点。未来，研究人员计划扩大临床样本量进行验证，并构建体外细胞慢性应激模型，进一步深入研究 α5-nAChR 与 NETO2 及 CAMKII 在慢性应激促进肺腺癌进展中的相互作用。

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