激活 sigma-1 受体对抗阿霉素心脏毒性的研究突破

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【字体：大中小】 时间：2025年02月26日 来源：Biology Direct 5.7

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　　为解决阿霉素（DOX）致心脏毒性缺乏有效治疗策略的问题，三峡大学研究人员开展 sigma-1 受体相关研究，发现激活该受体可减轻 DOX 心脏毒性，为治疗提供新靶点。

　　阿霉素（DOX）是一种广泛应用于多种癌症治疗的化疗药物，堪称抗癌战场上的 “猛药”。它能有效抑制肿瘤细胞生长，对乳腺癌、卵巢癌以及多种血液恶性肿瘤都有显著疗效。然而，这味 “猛药” 却有着严重的副作用 —— 心脏毒性。随着 DOX 累积剂量的增加，患者发生心力衰竭等心脏问题的风险急剧上升，当累积剂量达到 400mg/m2 和 500mg/m2 时，与心力衰竭的相关性分别为 5% 和 16%，而剂量达到 550mg/m2 时，这一比例更是飙升至 26%。这种心脏毒性严重限制了 DOX 在临床上的应用，成为肿瘤治疗过程中的一大难题。

目前，尽管科研人员对 DOX 诱导心脏毒性的机制进行了大量研究，发现其与细胞凋亡、内质网（ER）应激、线粒体氧化应激、线粒体自噬、细胞器损伤以及钙稳态失调等多种因素有关，但临床上仍然缺乏有效的针对性治疗策略。这不仅给患者带来了巨大的痛苦，也给全球的社会经济和医疗体系带来了沉重的负担。因此，深入探究 DOX 诱导心脏毒性的分子机制，寻找有效的防治方法迫在眉睫。

三峡大学的研究人员敏锐地捕捉到了这一关键问题，开展了一项关于激活 sigma-1 受体在 DOX 诱导小鼠心脏毒性模型中作用的研究。他们旨在阐明 sigma-1 受体在这一过程中的作用机制，为解决 DOX 心脏毒性问题提供新的思路和方法。经过一系列严谨的实验研究，他们发现激活 sigma-1 受体能够显著改善心脏功能，减轻 DOX 诱导的心脏毒性，这一成果为肿瘤治疗中预防和治疗心脏毒性提供了新的潜在治疗靶点，意义重大。该研究成果发表在《Cell & Bioscience》期刊上。

在研究过程中，研究人员采用了多种关键技术方法。在动物实验方面，他们选用 8 周龄的雄性 C57BL/6 小鼠，构建了 DOX 诱导的心脏毒性小鼠模型，并通过给予氟伏沙明（Flv）激活 sigma-1 受体，给予 BD1047 抑制 sigma-1 受体，以观察不同处理对小鼠心脏功能的影响。在细胞实验方面，他们从新生 3 天内的 Sprague-Dawley 大鼠心脏中分离出心肌细胞进行体外培养，利用 RNA 干扰技术（RNAi）敲低 sigma-1 受体（S1R）表达。此外，研究人员还运用了超声心动图、组织染色、免疫荧光染色、透射电子显微镜（TEM）、流式细胞术、Western blotting 等技术，从不同层面检测心脏功能、心肌组织形态、细胞凋亡、氧化应激水平、相关蛋白表达等指标，全面深入地探究 sigma-1 受体在 DOX 诱导心脏毒性中的作用机制。

研究结果如下：

激活 S1R 改善心肌收缩力并减轻心肌纤维化：研究发现，DOX 会降低小鼠心脏中 S1R 的表达，破坏心肌收缩功能，加重心肌纤维化。而 Flv 诱导的 S1R 激活可改善小鼠心脏功能，使左心室射血分数（LVEF）和左心室短轴缩短率（LVFS）增加，左心室内径在收缩末期（LVIDs）和舒张末期（LVIDd）减小，心肌纤维排列更规则、致密，心肌胶原沉积减少。同时，给予 S1R 抑制剂 BD1047 会抵消 S1R 激活产生的改善效果，进一步证实了 S1R 在 DOX 诱导心脏毒性模型中的保护作用。
激活 S1R 抑制心脏氧化应激并减少心肌细胞凋亡：通过实验观察，DOX 处理会导致小鼠心肌细胞增大、活性氧（ROS）水平升高、细胞凋亡增加，Bcl2 抗凋亡蛋白表达降低，Bax 促凋亡蛋白表达增加。而激活 S1R 后，心肌细胞大小减小，ROS 水平降低，细胞凋亡受到抑制，Bcl2 表达增加，Bax 表达减少，且这些保护作用在抑制 S1R 后会被抵消。
S1R 减轻内质网应激并改善线粒体功能：透射电镜观察显示，DOX 注射使小鼠心脏线粒体肿胀、变形，嵴结构破坏，而激活 S1R 可改善线粒体内部结构和功能。Western immunoblotting 检测发现，DOX 处理会使 ER 应激相关蛋白和 VDAC1 - MCU 钙通道复合物表达增加，线粒体钙内流增多；激活 S1R 后，这些指标均下降，ER 应激减弱。加入 BD1047 抑制剂则会使 S1R 对 ER 和线粒体的保护作用消失。
激活 S1R 减少体外培养大鼠心肌细胞的 ROS 产生和凋亡：体外实验中，从大鼠心脏提取的原代心肌细胞经 DOX 处理后，S1R 表达降低，ROS 产生增加，细胞凋亡增多，ER 应激相关蛋白水平上升。而 Flv 预处理激活 S1R 后，ROS 水平降低，细胞凋亡减少，ER 应激相关蛋白水平下降，进一步验证了 S1R 在减轻 DOX 诱导的氧化应激和细胞凋亡中的作用。
降低细胞内钙水平减少心肌细胞凋亡并缓解 ER 应激：使用钙螯合剂 BAPTA - AM 进行实验，结果表明降低细胞内钙水平可减少心肌细胞凋亡，缓解 ER 应激，减少 ER 与线粒体的接触。激活 S1R 和使用 BAPTA - AM 均可降低细胞内钙浓度，抑制 PERK 信号通路和 VDAC1 - MCU 钙转运体复合物表达，改善线粒体功能；抑制 S1R 则会产生相反的效果。

研究结论和讨论部分指出，激活 sigma-1 受体可有效抑制 PERK 和 IP3R - VDAC1 - MCU 信号通路，减轻 ER 应激，减少 ER 与线粒体的接触，缓解线粒体钙超载，从而改善心脏功能，对抗 DOX 诱导的心脏毒性，延缓其进展。这表明 sigma-1 受体是预防和治疗 DOX 诱导心脏毒性的潜在治疗靶点。然而，该研究也存在一定的局限性，如无法排除中枢神经系统通过脑 - 心轴对心脏和心肌细胞的影响，未对线粒体呼吸耗氧量和 ATP 产生进行定量测量，且实验使用的是 8 周龄小鼠，与临床使用 DOX 发生心脏毒性的老年患者存在差异，这些问题需要在未来的研究中进一步探索和验证。但总体而言，这项研究为解决 DOX 心脏毒性问题提供了重要的理论依据和潜在的治疗方向，具有极高的科研价值和临床应用前景，有望为肿瘤患者的治疗带来新的希望。

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