综述：PKP4：细胞调控的多面手 —— 解锁细胞黏附、生长与信号传导的关键密码

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【字体：大中小】 时间：2025年02月26日 来源：Cell Communication and Signaling 8.2

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　　为探究 PKP4 在细胞中的作用，研究人员开展了对 PKP4 多种功能的研究，发现其在多方面起关键作用，对理解细胞调控意义重大。

　　在细胞的微观世界里，细胞间的黏附、生长以及各种信号传导就像一场精密的交响乐，任何一个环节出了问题，都可能引发一系列健康问题。其中，一种名为斑珠蛋白 4（Plakophilin 4，PKP4，也叫 p0071）的蛋白质引起了科学家们的极大兴趣。PKP4 属于犰狳蛋白家族，它主要定位于细胞黏附连接（adherens junctions，AJs），就像细胞间的 “胶水” 和 “信号指挥官”，既能促进钙黏蛋白聚集，调控其循环，还能通过小 Rho-GTP 酶调节肌动蛋白丝的组织，进而影响细胞的机械性能。然而，尽管它如此重要，科学家们对 PKP4 的了解还远远不够，它在细胞中的具体作用机制、与其他蛋白的相互作用关系等，都像一团迷雾，亟待揭开。
为了深入探究这些谜题，研究人员展开了一系列研究。他们发现，PKP4 在细胞黏附、囊泡循环、肌动蛋白丝组织、生长控制和分化等多个关键细胞过程中都扮演着至关重要的角色。这一研究成果意义非凡，它让我们对细胞的调控机制有了更深入的理解，为后续研究细胞相关疾病的发病机制和治疗策略提供了重要的理论基础。该研究成果发表在相关学术期刊上。
研究人员在研究过程中运用了多种技术方法。通过免疫荧光显微镜和免疫电子显微镜技术，对 PKP4 进行定位观察；采用免疫沉淀实验，探究 PKP4 与其他蛋白的相互作用；还利用基因敲除、过表达等分子生物学技术，研究 PKP4 功能变化对细胞的影响。
下面详细来看具体的研究结果：

PKP4 的表达：PKP4 在人体中广泛表达，在大脑和肾脏中 mRNA 水平最高，在其他器官中表达较低。在组织细胞层面，它主要定位于多种上皮细胞和部分内皮细胞的 AJs 细胞内斑块处，以及心肌细胞闰盘的复合区域。在皮肤中，它仅在基底增殖层表达，随着角质形成细胞分化，其表达下降，暗示它在皮肤组织分化中具有特定作用。
PKP4 在细胞黏附的功能：PKP4 定位于细胞边界，与经典钙黏蛋白共定位。过表达 PKP4 可诱导钙黏蛋白向质膜募集，增强 E - 钙黏蛋白膜募集和 AJ 组装，但会破坏桥粒组装。在皮肤角质形成细胞中，PKP4 表达变化会影响 AJs 与桥粒的平衡，高表达时 AJs 占优势，低表达时利于桥粒组装。在真皮微血管内皮细胞间连接中，PKP4 与 VE - 钙黏蛋白共定位，直接结合 VE - 钙黏蛋白并与 p120ctn 竞争结合位点，影响内皮细胞的黏附平衡。
PKP4 在囊泡循环的功能：PKP4 与参与囊泡循环的关键调节因子 Rab11a 直接相互作用，控制 Rab11a 的定位和循环，自身也通过 Rab11 依赖途径循环。这一相互作用调控了 E - 钙黏蛋白的循环，对细胞间黏附的动态调节至关重要，在组织重塑、增殖和迁移过程中发挥关键作用。同时，PKP4 还与驱动蛋白超家族蛋白 3（Kinesin superfamily protein 3，KIF3）相互作用，稳定 KIF3B 与 KAP3 的结合，介导沿微管的定向囊泡运动和 KIF3 运输货物的分泌，在有丝分裂时，KIF3 复合物还控制 PKP4 的定位，PKP4 参与协调运动蛋白运输至收缩环，促进胞质分裂。
PKP4 在肌动蛋白丝组织和组织张力产生的功能：在小鼠角质形成细胞中，PKP4 促进皮质肌动蛋白环形成，抑制应力纤维形成。它通过与 RhoA 的调节因子和效应器结合，在细胞连接处促进 RhoA 信号的时空激活，进而调控肌动蛋白丝组织和组织张力。此外，PKP4 还与含有 PDZ 结构域的蛋白相互作用，招募这些蛋白到连接区域，影响连接成熟和稳定性。在有丝分裂过程中，PKP4 调节 RhoA 的局部激活，对收缩环形成和胞质分裂至关重要，缺失 PKP4 会导致有丝分裂失败和多核化。在小鼠胚胎成纤维细胞和神经元细胞中，PKP4 也参与肌动蛋白重塑，与脆性 X 智力低下蛋白（FMRP）相互作用，FMRP 通过调节 PKP4 的翻译影响肌动蛋白细胞骨架，PKP4 的异常表达与脆性 X 综合征等神经系统疾病相关。
PKP4 在生长控制和分化的功能：在表皮中，PKP4 表达于基底增殖层，缺失 PKP4 会促进角质形成细胞增殖，使其提前表达表皮分化标记物，促进分化和分层，有助于维持表皮稳态。PKP4 参与调控 Hippo 信号通路，促进 YAP/TAZ 核定位，抑制 Hippo 信号，激活 YAP 介导的与增殖相关靶基因转录。同时，Rho 信号与 Hippo 信号相互关联，PKP4 可通过激活 RhoA 间接调节 Hippo 信号。此外，PKP4 还与 YAP 形成反馈回路，精确调节细胞间黏附和动态变化。在 Polycomb 复合物方面，PKP4 可能通过影响 Polycomb 复合物调节基因表达，参与细胞增殖和分化的调控，但具体机制尚待确定。在 Wnt 信号通路中，PKP4 敲除的角质形成细胞中多个 Frizzled 受体和 Wnt 家族成员下调，暗示其在调节 Wnt 信号活性中的作用。在生长因子方面，PKP4 可能通过与成纤维细胞生长因子受体 2（FGFR2）等相互作用，参与调节受体酪氨酸激酶（RTK）介导的信号传导，使细胞间黏附适应环境变化。
研究结论表明，PKP4 作为 AJs 的重要组成部分，在维持细胞间黏附稳定性和动态性方面发挥着关键作用。它通过调节 Rho 信号通路、肌动蛋白细胞骨架组织和多种信号转导过程，影响细胞的机械性能、增殖、分化和细胞间黏附的动态变化。然而，目前仍有许多问题有待解决，例如 PKP4 众多修饰位点如何影响其定位和蛋白相互作用，PKP4 与其他相关连环蛋白（如 p120ctn、ARVCF、δ - 连环蛋白）以及桥粒相关 PKP1 - 3 之间的相互作用机制等。这些问题的深入研究将进一步完善我们对细胞调控机制的理解，为相关疾病的治疗提供更精准的靶点和策略，推动生命科学和健康医学领域的发展。

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